王怀龙，李格丽，唐超，嵇发明，聂素琴，许峰

心力衰竭（心衰）是多种心脏疾病的终末阶段，具有较高的病死率。近年来随着我国人口老龄化，我国慢性心力衰竭（CHF）的发病率呈升高趋势，严重威胁人们健康。目前，临床上对于CHF主张早期诊断，早期治疗。既往B型脑钠肽（BNP）等标记物是评价CHF病情进展与预后的主要指标，但临床应用效果却有所欠缺[1]。因此，探寻一种或多种可以早期、准确指导CHF诊疗工作的指标已成为临床学者研究的重点。有研究发现，CHF起病及病情进展与神经内分泌激活、心肌重构具有显著的相关性[2]。组织型金属蛋白酶抑制剂4（TIMP-4）主要存在于心肌组织内，可抑制金属其质酶激活，是参与心室重构的重要因子[3]。而可溶性E选择素（sES）能够大量黏附于细胞膜，可以介导血小板-内皮细胞生成血栓，二者均在CHF患者发病与发展中发挥着重要作用[4]。本研究对CHF患者血浆TIMP-4、sES水平变化及临床意义进行分析，旨在为CHF的临床诊疗工作提供有利的参考。

1 资料与方法

1.1 研究人群选择2015年5月至2017年5月于东莞台心医院收治的CHF住院患者185例作为研究组（CHF组，n=185），纳入标准：①根据中华医学会心血管病分会对CHF的诊断标准确诊[5]；②射血分数＜50%；③资料完整，并可以配合随访。排除标准：①伴有肺、肾、肝等脏器功能严重障碍，或患有脑血管疾病；②主动脉瘤、肥厚性心肌病、心肌炎、心脏压塞、急性心源性休克等严重疾病；③存在糖尿病并发症。根据纽约心功能（NYHA）分级进一步将CHF组分为心功能Ⅰ级组（n=30），心功能Ⅱ级组（n=59），心功能Ⅲ级组（n=63），心功能Ⅳ级组（n=33）。根据患者血脂、血糖匹配选择同期体检的健康体检者50例作为对照组（n=50）。本次研究经医院伦理委员会批准，且研究内容已告知患者或其他家属知情同意。

1.2 研究方法研究组在入院次日采集清晨空腹静脉血10 ml，对照组于体检当日采集清晨空腹静脉血6 ml，以3000 r/min离心10 min，血浆分离后放置在-80 ℃的冰箱内待检。通过双抗体夹心酶联合免疫吸附法（ELISA）测定样本内TIMP-4与sES水平，其中TIMP-4试剂盒由上海远慕生物科技有限公司提供，sES试剂盒由上海沪震实业有限公司提供，具体操作严格按照说明书执行。采用Triage快速定量仪（美国博适公司）检测血浆BNP水平。采用多普勒超声心动（飞利浦IE33型超声仪，S5-1经胸探头，频率3 MHz）测量受试者左室射血分数（LVEF）。

1.3 统计学处理通过SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，研究数据均符合正态分布，其中计量资料以（x±s）表示，采用方差分析进行组间比较；应用Person相关系数分析TIMP-4、sES水平与BNP及LVEF水平的相关性；检验水准α=0.05。ROC曲线分析TIMP-4、sES、BNP对CHF的诊断性效能及联合诊断效能。

2 结果

2.1 基线资料比较研究组和对照组性别、年龄、体质指数（BMI）比较差异均不显著（P＞0.05）（表1）。

2.2 各组血浆TIMP-4、sES、BNP以及LVEF水平比较CHF组患者血浆TIMP-4和LVEF水平显著低于对照组，其水平随着心功能分级的增加而显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；CHF组患者血浆sES、BNP水平显著高于对照组，其水平随着心功能分级的增加而显著升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 CHF组患者血浆TIMP-4与sES水平与BNP及超声心动LVEF水平的相关性分析Person相关系数分析显示，CHF患者血浆TIMP-4与BNP呈负相关（r=-0.743，P=0.001），与LVEF呈正相关（r=0.651，P=0.012）；sES水平与BNP呈正相关（r=0.757，P=0.002），与LVEF呈负相关（r=-0.598，P=0.009）。

2.4 TIMP-4、sES、BNP对CHF的诊断性效能及联合诊断ROC曲线分析TIMP-4与CHF负相关，故取其倒数进行分析，其余指标不变。TIMP-4、sES、BNP诊断CHF的ROC曲线下面积分别为0.918、0.732、0.895。三者联合诊断价值（AUC=0.945）显著高于单独BNP（AUC=0.895），特异性为89.9%，敏感度为95.3%（图1）。

表1 患者基线资料比较

表2 研究组和对照组各项生化指标及血浆TIMP-4、sES水平比较（x±s）

图1 TIMP-4、sES、BNP对CHF的诊断性效能及联合诊断ROC曲线

3 讨论

心力衰竭是因心肌病、心肌梗死、血流动力学负荷过重、炎症等因素导致的心肌损伤，致使心肌功能与结构发生变化，最后造成心室充盈功能低下或泵血。CHF是心力衰竭中的一种类型，是指持续存在的心力衰竭，可稳定、失代偿或恶化[6]。虽然现代医疗技术已在CHF的诊疗工作中取得较大进步，但早诊断、早治疗仍是其治疗的基本原则[7]。目前，临床主要采用心动图、BNP评价CHF病情进展与预后，但心动图仅能反映心脏射血功能，BNP主要反映心功能情况，这些指标不能反映心脏重构情况，均有一定的应用局限[8]。既往研究发现，心肌重构是诱发CHF并促进疾病进展的重要原因，而心肌细胞与细胞外基质变化是心肌重构的基础，所以细胞外基质代谢因子与CHF病情具有显著的相关性[9,10]。

基质金属蛋白酶能够降解细胞外基质代谢因子，而TIMP-4是基质金属蛋白酶的主要特异抑制剂，可以通过抑制基质金属蛋白酶作用，阻断心肌细胞外基质降解途径，避免心室重构[11]。有研究指出，心肌内TIMP-4过低表达可以反映出心肌病所致心室重构分子的相关机制，且与心室重构密切相关[12]。sES是粘附分子家族的重要成员，主要由内皮细胞分泌并释放入循环，可以介导血小板、单核细胞与中性粒细胞等与内皮细胞粘附，其循环水平提高可以有效反映出心功能恶化与心肌损伤程度[13]。有学者研究指出，sES与CHF伴糖尿病患者的生存率密切相关，同时也是评价CHF与急性心力衰竭预后的重要因子[14]。本研究发现CHF组患者TIMP-4、LVEF水平显著低于对照组，其水平随着心功能分级的增加而显著下降；而sES、BNP则显著高于对照组，且随着心功能分级的增加而显著升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。与Zhang等[15]和Vianello等[16]研究结果相符。提示血浆TIMP-4、sES与CHF发生有密切关系，同时也说明了TIMP-4、sES水平可以有效反映出CHF患者病情的严重程度。笔者认为TIMP-4主要发挥阻断心室重构的作用，而TIMP-4水平降低导致其抑制基质金属蛋白酶作用降低，因此出现CHF可能性降低。而sES可能通过介导血小板、单核细胞与中性粒细胞等与内皮细胞粘附等导致CHF的发生[17]。Person相关系数分析显示，血浆TIMP-4及sES水平与LVEF及血浆BNP水平具有一定的相关性，进一步说明两指标能反应患者病情。但LVEF及BNP有一定的应用局限，难以体现出CHF患者的心脏重构状况。在临床上，CHF患者活动可受限，通过血液学指标诊断及评估病情较为理想，故我们进一步进行了血浆TIMP-4、sES、BNP对CHF的诊断性效能及联合诊断ROC曲线分析，结果提示三者联合诊断价值较高，显著高于单独BNP的诊断效能。TIMP-4、sES水平在CHF患者中的变化不仅对其诊断具有较高的价值，也能进一步帮助我们深入了解CHF机制，找到新的治疗靶点。

综上所述，TIMP-4与sES可以有效反映CHF患者的病情程度，对CHF患者的诊断及病情评估具有较高的临床有应用价值。但是由于本次研究时间有限，加之样本数量较小，对于TIMP-4与sES对CHF患者远期生存率的影响仍有待进一步研究。