梅世伟， 邓志真， 罗辉， 叶志球， 刘文导， 孟凡喆， 常钢

（1.广东省妇幼保健院介入科，广东广州 510010；2.广东省中医院介入血管科，广东广州 510120）

下肢动脉硬化闭塞症是老年患者的常见病和多发病，随着人口老龄化加剧，该病发病率逐年升高。由于动脉内膜粥样导致血管腔狭窄、闭塞和血栓形成，出现下肢血液循环障碍，尤其是离心端血管最先发病，所以膝下动脉最先受累，临床表现为膝关节下发凉、怕冷、麻木伴有间歇性跛行、静息痛等症状，严重时可出现肢体的溃疡或坏疽。已有研究[1，2]表明，丹参注射液对肢体缺血有一定保护作用。因此，本研究回顾性分析2009年7月至2015年7月在广东省中医院采用丹参注射液联合介入治疗的随访资料完善的150例膝下动脉缺血患者的疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009年7月至2015年7月在广东省中医院介入科住院的150例膝关节以下病变患者为研究对象，其中男性112例，女性38例，对术前明确诊断为膝下血管狭窄或闭塞，有缺血表现（其中15例患者合并足趾溃疡）的患者，采用长球囊血管成形术治疗，治疗前血常规、肝肾功能等检查表明无介入治疗禁忌情况。

1.2 病例选择标准 （1）诊断标准：全部患者均符合2006年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）新版外周动脉疾病诊疗指南[3]标准。治疗前和治疗后由专科医师进行查体、下肢血管彩超或CT血管造影（CTA）检查。（2）入选条件：①下肢血管彩超或造影证实有膝关节以下血管闭塞或狭窄；②踝肱指数（ankle brachial index，ABI）＜0.9；③临床出现间歇性跛行，下肢疼痛，感觉异常或下肢、足部溃疡，但影像检查提示膝下闭塞血管远端有流出道。（3）排除标准：①对丹参注射液过敏者；②1个月内发生消化道出血、脑出血等出血性疾病者；③ABI＜0.4，严重溃疡需要血管外科干预治疗的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 介入治疗 术前有30例患者行彩超后行数字减影血管造影术（DSA）检查，有120例患者行下肢CTA检查。通过影像检查可以整体了解膝下动脉病变特点而进行有针对性的治疗。术中采用对侧股动脉逆行穿刺成功后行患侧动脉造影，明确狭窄或闭塞部位、长度，予以全身肝素化后（60 U/kg），选择合适的导管导丝系统，在指引导管支撑下缓慢推进导丝开通动脉的闭塞段，若远端进入困难可选用微导管和微导丝轻柔地前进。根据闭塞情况一般选用长度为8～12 cm，直径为2～3 mm的长球囊。将球囊沿导丝定位于膝关节以下动脉的狭窄闭塞段，使用压力泵逐步加压扩张（从导丝开通最底端开始向上扩张，多从足背动脉开始），通常以8～10个压力值，扩张30 s（连续3次），扩张完毕后造影明确闭塞或狭窄血管有通畅血流即可完成介入治疗。

1.3.2 药物治疗 介入术后开始使用丹参注射液（规格：10 mL/支），每次40 mL加入0.9%生理盐水250 mL中静脉滴注，7 d为1个疗程，4个疗程后观察相关数据以评估疗效。

1.3.3 其他治疗 合并有高血压、糖尿病、冠心病患者给予对症治疗，有感染情况者选用有效抗生素治疗；术后患者均采用低分子肝素抗凝7～14 d，口服氯吡格雷75 mg/d，疗程3～6个月；终生服用肠溶阿司匹林100 mg/d。每6个月门诊复查下肢彩超。

1.4 观察指标及疗效评价

1.4.1 疗效判断标准 采用1997年修订的慢性下肢缺血临床分级分类标准[4]。①显著：间歇性跛行消失，无静息痛，溃疡愈合，患者足背及胫后动脉恢复搏动；②好转：间歇性跛行减轻，无静息痛，溃疡缩小，足背或胫后动脉恢复微弱搏动；③无变化：症状及体征同治疗前；④恶化：间歇性跛行或静息痛加重，溃疡扩大，足背及胫后动脉不能扪及搏动。

1.4.2 临床症状改善指标 临床主要症状评分表：依据2004年中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会第六届学术会议制定的糖尿病肢体血管病疗效评价标准制定[5]。于治疗前后依据主要症状评分表中的皮肤冷感、肢体麻木、酸胀程度、灼热疼痛、皮肤色泽、间歇性跛行距离、坏疽或溃疡、足背动脉搏动、静息痛等10种临床症状进行评分，每一症状按无、轻、中、重分4级，分别计0、2、4、6分，根据治疗前后症状积分差值判断疗效：积分差值=术前积分-术后相应观察时点积分。

1.4.3 ABI指数联合彩超判断血管通畅性 彩超比较直观，ABI为该侧踝动脉（即胫后动脉或足背动脉）收缩压与双侧肱动脉收缩压的最高值之比，一般认为ABI＞1血管是通畅的，ABI＜0.3属于严重缺血溃疡。

1.5 统计方法 治疗前后临床症状体征和ABI指数的变化情况，以及彩超随访血管再闭塞情况等数据，采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。计量资料数据用均数±标准差(-x±s)表示，治疗前后比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 介入技术成功率及并发症 本研究150例患者（176条患肢）中，介入手术治疗失败3例（均为单侧肢体患者）。所有患者术后6个月患侧肢体接受彩超检查，其中22例患者在随访6个月后又出现肢体缺血表现，其中的12例缺血症状较轻患者经彩超提示原血管局限性狭窄，8例缺血症状严重的患者行造影发现原开通血管再次闭塞，遂行第二次介入治疗；2例患者彩超提示完全闭塞，因足部溃烂、感染无法控制，行大腿上1/3截肢术，其余154条肢体彩超提示基本通畅，远期血管通畅率为89.0%（154/173）。176条患肢的介入手术成功率高达95.8%。手术失败的3例患者因进入夹层行内膜下后无法返回真腔，遂放弃介入治疗。术中并发症包括：①1例患者介入术后因突发心肌梗死死亡、考虑手术应急诱发；②1例介入术后脑出血而死亡，考虑与术中肝素的应用相关；③腘—胫前动脉血管壁夹层形成4例（后返回真腔）；④动脉破裂或穿孔2例（胫前动脉1例、胫后动脉1例），遂改开通膝下胫后动脉和腓动脉血管，保证了膝下有一支血管开通；⑤微导丝断折在足背动脉1例，但该患者随访1年并未出现足部缺血坏死；⑥穿刺部位血肿10例，经压迫后好转。

2.2 治疗后疗效情况 手术成功的147例患者经术后随访6个月后显示：疗效显著81例（占55.1%），好转57例（占38.8%），无效3例（占2.0%），恶化2例（1.3%），总有效率为93.4%。术前15例溃疡患者术后13例愈合，2例患者介入成功后因合并感染未控制，病情恶化而截肢。

2.3 主要临床症状和体征治疗前后积分差值变化比较 根据中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会修订的近期疗效标准[5]进行评定。治疗后，患者的皮肤冷感、肢体麻木、酸胀、灼热疼痛、皮肤色泽、间歇性跛行、坏疽、溃疡、足背动脉搏动、静息痛等主要临床症状和体征的积分差值均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1。

表1 患者主要临床症状和体征治疗前后积分差值变化比较Table 1 Comparison of the scores of the clinical symptoms and signs before and after treatment （-x±s，s/分）

2.4 ABI指数变化 表2结果显示：介入成功的173条患肢术前的ABI平均值为0.23，术后1个月内为0.90，术后1个月内患者ABI平均值较术前升高了0.68，术前与术后比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 173条介入成功患肢术前与术后1个月内ABI值比较Table 2 Comparison of the ABI of the 173 affected lower limbs before operation and one month after operation (-x±s)

3 讨论

3.1 球囊扩张技术在膝下动脉狭窄中的应用 外周动脉硬化闭塞症（peripheral arterial disease，PAD）发展到晚期出现受累的肢体静息痛、溃疡、坏疽，药物保守治疗效果欠佳，应用长球囊导管进行动脉扩张是首选，其基本原理是加压的球囊压迫粥样斑块而扩张管腔。扩张同时动脉中层的弹力纤维、胶原纤维、平滑肌细胞等被伸展而使管腔扩大，球囊扩张、支架植入在过去已经被广泛应用于主髂动脉病变的治疗中并取得很好的疗效，逐渐有替代外科治疗趋势。Gray等[6]通过改进的外科手术方法，在血管远端吻合口处用静脉补片来延缓吻合口狭窄，结果发现其1年通畅率能提高到78%，这是迄今文献报道的最好疗效结果。现有文献[7]发现经皮球囊血管成形术（PTA）临床成功率最高可达93%，近期避免截肢率可高达91.1%，远远高出外科手术。前期我们[8]选取65例患者（患病肢体共计83条），随机分为观察组35例和对照组30例，对照组给予常规内科治疗，观察组给予长球囊血管扩张联合活血化瘀药物（丹参注射液）治疗，结果显示：介入手术成功率为91.5%。观察组糖尿病足患者截肢率为5.3%，治愈率为42.1%，总有效率为86.8%；对照组截肢率为13.9%，治愈率为16.7%，总有效率为58.3%。组间比较，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。该研究纳入病例包含膝关节以上部位病变，有效率较膝关节以下病变稍高。随着介入器械的进步、球囊性能的提高和腔内治疗技术的发展，尤其是2 mm直径的长球囊出现，使得膝下段动脉的球囊血管成形治疗在近10年中也取得惊人的进步，球囊血管成形对于保全患者肢体是有积极意义的，即使血管在介入术后再闭塞，但这已经为侧枝循环代偿赢得了时间，使得患者保全肢体成为可能。即使腔内手术不成功，也可不影响传统手术和其他治疗方法。马杰飞[9]根据膝下动脉流出道的情况，分为一条血管病变、二条血管病变和三条血管病变3组，研究随访后发现其1年通畅率分别为75.43%、53.85%和42.09%，2年通畅率分别为73.49%、37.71%和28.56%，显然膝下血管流出道决定远期血管通畅率。Keeling等[10]研究认为远端流出道＜1条或＞2条，其远期通畅率有统计学差异。文献报道也证实了对于膝下动脉远端有流出道的患者在中远期（2～3年）的通畅率较流出道较差的患者高达2～3倍[11]。Atar等[12]对38例多节段病变的老年（80～94岁）患者行PTA术，所有患者均有严重下肢缺血表现，共计102处病变。技术成功率为84.2%，1年后进行随访，保肢率达74%。刘文导等[13]对40例糖尿病足患者采用腔内血管治疗，治疗组20例术后给予活血化瘀中药口服和外用治疗，对照组给予常规西药治疗，治疗3个月后比较2组患者的临床疗效，结果显示：治疗组无1例截肢，对照组2例截肢（占10%）；治疗组再狭窄率为15%（3/20），对照组为35%（7/20）。2组比较，治疗组疗效优于对照组（P＜0.05）。本组150例患者均在术前经过影像学证实有流出道，所以其176条患肢的介入技术成功率可以高达95.77%，6个月后总有效率高达86.8%。踝肱指数（ABI）是能反映下肢血管通畅情况的有效指标，本组患者ABI较术前升高的平均值为0.68，治疗效果明显，考虑可能与病例的选择和联合用药有关，也可能与患者的依从性有密切关系。

3.2 丹参注射液在下肢动脉硬化闭塞中的作用 随着血管介入广泛开展，这一技术的长期效果出现极大的差异性，部分临床医生对治疗结果不满意，希望寻求一种新的技术或方法来解决远期疗效问题，比如药物洗脱球囊、腔内旋切技术等。而笔者在中医院工作期间发现介入术后采用丹参注射液辅助治疗，然后观察其对患者临床症状评分的影响并评定疗效，初步证实丹参注射液治疗下肢动脉硬化闭塞症是有效的。我们从下肢动脉硬化闭塞症的机理研究，因其是一种周围血管性疾病，主要是患者血管内皮受到损伤，进而诱导脂质在血管内皮下发生沉积，形成动脉粥样硬化斑块[14]；继而刺激血管平滑肌细胞迅速增殖，引起血小板聚集，血管内形成血栓，血管管腔变得异常增厚和狭窄，最终导致患者的下肢出现供血不足现象。综合提示血管内皮生理功能出现失调是发生动脉硬化闭塞症的起始事件[15]。丹参注射液是一种中药针剂，是传统中药丹参精制萃取液，主要成分包括丹参酮、丹参酚酸等。丹参味苦，性微寒，归心、肝经，有通血脉、散瘀结、除邪而不伤正、祛瘀生新之功效。对于中药丹参在治疗缺血性疾病方面的作用机制已有较多的研究，发现该药物的主要成分可增强机体的抗氧化损伤反应，清除自由基，降低炎症反应，抑制脂质过氧化，抗血小板聚集，抑制血栓形成[16，17]。此外，丹参有效成分也能抑制化学黏附因子和白细胞中的钙离子浓度，并表现出强烈的剂量依赖性，表明丹参可以阻碍过氧化氢的生成。通过上述机制可见丹参注射液具有保护血管内皮的功能，可以有效预防血管的再狭窄。

3.3 膝下动脉介入治疗和药物干预的时机选择 由于膝下动脉血管腔较细，目前依然有一部分学者坚持认为膝下动脉病变经球囊扩张后其中、远期通畅率较低，但考虑血管经介入治疗成功后远端缺血组织的供血可迅速恢复，对促进患肢皮肤溃疡愈合而保全肢体具有积极的意义。早期我们[18]对20例糖尿病足患者25条患肢行下肢血管腔内治疗，介入手术开通成功率为91%。1年后腔内介入成功的患侧肢体存活率为100%，且患肢均无狭窄和再闭塞，说明介入治疗对保全患肢是有益的。

膝下病变早期三支血管中只有一支血管发生病变时，患肢仅存在发凉、麻痹、易疲劳等非特异性改变，患者多不重视，不会临床干预，随着病情自然进展，膝下第二支血管发生病变后，下肢症状逐渐加重，可出现间歇性跛行的特异性症状，等到第三支血管病变发生后就会出现下肢的静息痛，乃至动脉远端皮肤的破溃、足部趾端的坏疽。所以当出现严重病变时候，膝下最先闭塞的两支血管比较难以成功介入治疗（因闭塞时间较久），但最后闭塞的那支血管成功率很高，因此，我们行介入理念已经从10年之前要开通下肢所有闭塞血管改为保证膝下有一支直达足背动脉的血管开通，这已基本能够避免患者截肢的可能。这一理念以建立侧枝循环赢取时间，保全患者肢体为目的的下肢血管成形术的提出解决了诸多难题。因此，我们认为：①尽可能开通最后闭塞的血管（刚刚闭塞血管易于开通），建立直达足背血流，为侧枝循环赢得时间；②多支血管病变“保一争二”；③基于这一理念，减少了介入术中放射线曝光时间，避免医护人员接受大量辐射；④由于以建立侧枝循环为目的，所以介入只是手段，联合药物维持血管通畅性成为必然，术后联合药物维持治疗是关键。我们主张在介入术后开始使用丹参注射液治疗，在4个疗程之后建议有条件的患者可以口服复方丹参片维持治疗。我们[19]在前期对112例患者做了随访研究发现，112例患者中，技术成功97例，成功率为86.6%；临床成功102例，成功率为91.0%。术后平均随访14个月（5～28个月），临床成功的患者中除5例术后复发行二次手术和2例感染未控制病情恶化后截肢外，其余患者症状均无加重或复发，可见介入成功依然不能避免截肢，围手术期的治疗必须给予足够重视，我们长期的随访结果也论证了这一观点。由于缩短下肢成形术时间，减少了射线曝光，对该项目在基层医院的推广有重要意义。

3.4 并发症 血管腔内介入治疗的并发症按照穿刺部位、成形部位、远端血管和全身并发症来分析。穿刺部位相关并发症包括：穿刺部位出血、假性动脉瘤、穿刺部位动静脉瘘等。熟练掌握血管穿刺技术以及选择合适的器械可有效降低这一组并发症的发生。本组患者穿刺部位血肿发生率较高，考虑与术中肝素化及术后抗凝相关，采用压迫后均未出现严重并发症。其余夹层、破裂等考虑为膝下血管远端闭塞时间较久所致，夹层返回真腔后血管依然保持通畅。全身并发症方面要考虑获益比，选择何种生活质量需要进一步论证。梁晓聪等[20]回顾性分析278条肢体采用腔内治疗病例，其技术成功率达98.2%，围手术期并发症32例，发生率为11.5%。其中围手术期死亡7例，其中1例肺部感染、多脏器功能衰竭，3例心力衰竭，2例心跳骤停，1例急性心肌梗死。考虑与入选患者年龄较大、自身合并疾病较多等有关。

综上所述，血管腔内治疗可以作为难治性下肢动脉闭塞性疾病的首选方法，而在未来较长期的腔内治疗过程中，PTA仍将是血管腔内治疗最基本的方法。膝下动脉闭塞和狭窄的部位、长度及流出道等影响血管腔的技术成功率和远期通畅率，通过联合用药能够提高远期通畅率，研究发现丹参及其有效成分能提高远期通畅率，但仍未能从根本上解决问题。联合何种药物影响中、远期通畅率依然是未来讨论的热点，丹参注射液能否维持腔内治疗术后血管的远期通畅率，仅仅回顾性的临床观察研究尚不能说明实质问题，仍亟待临床上采用大样本、多中心、随机对照试验来进一步探索和研究。