石艳红， 范文萃， 徐雯

（广州市中医医院，广东广州 510130）

性早熟为儿童常见的内分泌疾病之一，是指女孩在8岁、男孩在9岁以前出现第二性征的疾病[1]。性早熟分为外周性、中枢性和部分性性早熟，而未能发现器质性病变的中枢性性早熟，称为特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）。随着社会的发展，物质生活水平的提高，该病的发病率呈明显上升趋势[2，3]。中医药治疗ICPP具有疗效稳定、副作用相对较小的优势。本研究运用具有岭南特色中草药为主组方的早熟方治疗ICPP患儿，取得较好疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 所有观察病例均来源于2017年5月至2018年11月在广州市中医医院儿科性早熟专科门诊及住院部接受治疗的ICPP患儿，共80例。随机分组：在Casio fx-3600计算器上应用随机数字码完成研究对象的随机分配，将80例患者随机分为观察组和对照组，每组各40例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定的《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[4]。①女童8岁前、男童9岁前出现第二性征发育，以女童出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。②生长速度＞6 cm/年。③骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。④性腺增大：女童在B超下见卵巢容积＞1 mL，并可见多个直径＞0.4 mm的卵泡；男童睾丸容积≥3.5 mL。⑤血清促性腺激素及性激素可达青春期水平。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中医儿科临床诊疗指南·性早熟（修订）》[5]，临床表现为阴虚火旺兼肝郁化火者：乳房发育或月经提前来潮，男孩生殖器增大，声音变低沉，或有阴茎勃起；伴烦躁易怒，五心烦热，盗汗，咽干口燥，胸胁胀闷，失眠多梦，舌质红，苔少，脉细数。

1.3 纳入标准 ①符合上述ICPP的西医诊断标准；②符合上述阴虚火旺兼肝郁化火的中医证候诊断标准；③年龄6～14岁，性别不限；④患儿家长知情并同意参加本研究者。

1.4 排除标准 ①中枢器质性病变所致的性早熟患儿；②单纯性乳房发育和单纯性阴毛发育的患儿；③假性性早熟和其他遗传内分泌疾病所致的性早熟患儿；④合并其他系统的严重原发性疾病患儿。

1.5 治疗方法

1.5.1 观察组 给予中药早熟方治疗。中药早熟方的组成：风栗壳10 g，荔枝核10 g，芒果核10 g，炒龟板12 g，女贞子10 g，旱莲草10 g，生地黄10 g，牛膝10 g，泽泻10 g，知母10 g，黄柏10 g，佛手10 g，川楝子10 g，山药10 g，甘草3 g。每日1剂，由本院制剂室统一采用JH07240/3002型煎药机进行煎煮并封装为2袋（约250 mL）。用法及疗程：口服，每次1袋，每天2次，疗程为3个月。

1.5.2 对照组 给予甲地孕酮片治疗。用法：甲地孕酮片（青岛国海生物制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20010074）口服，每日6～8 mg，分3次服用；临床上乳核明显变软缩小后，渐减为每日3～4 mg，分2～3次服用，疗程为3个月。

1.6 观测指标

1.6.1 安全性观测 ①用药期间的不良反应情况；②血尿常规检查；③心肝肾功能检查。

1.6.2 疗效性观测 ①临床症状的观察：观察药物对患儿急躁易怒、胸胁胀闷、睡眠、口干、二便等临床症状的影响。临床症状量化分级表见表1。②临床体征的观察：观察药物对患儿乳房直径大小、疼痛程度、硬结数量和大小等临床体征的影响。

1.6.3 实验室指标 治疗前后各检测1次以下指标。①血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）及雌二醇（E2）水平检测；②乳腺红外线扫描检查；③盆腔B超检测子宫、卵巢容积及卵泡情况；④骨龄（BA）的测定：左手腕关节（包括腕骨、桡尺骨下端）X线正位片测定骨龄。

表1 临床症状量化分级评分标准表Table 1 Grading of the clinical symptoms

1.7 疗效评定 参照国家中医药管理局制定的《24个专业105个病种中医诊疗方案》[6]中有关“乳疬”的疗效标准。①临床痊愈：睾丸、乳房缩小到青春前期，女童阴道分泌物和阴道出血消失，月经及遗精消失，阴毛生长停止；骨龄与身高龄相等；B超卵巢容积＜1 mL；男童睾丸容积≤4 mL，FSH＜5 U/L，LH＜2.5 U/L。②好转：睾丸、乳房明显缩小；女童阴道分泌物和阴道出血消失，阴毛生长缓慢；骨龄与身高龄接近；B超卵巢容积1～2 mL；男童睾丸容积4～10 mL，FSH≤5 U/L，LH≤2.5 U/L。③未愈：睾丸、乳房及外阴无明显变化，女童阴毛继续生长；骨龄与身高龄≥1年；B超卵巢容积≥2 mL；男童睾丸容积≥4 mL，FSH≥5 U/L，LH≥2.5 U/L。

1.8 统计方法 收集所有临床资料，建立数据库，采用SPSS 17.0软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差(-x±s)表示，自身治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿基线资料比较 观察组40例患儿中，女38例，男2例；年龄6～12岁，平均（8.61±1.39）岁；病程1个月～1.5年，平均（0.54±0.34）年。对照组40例患儿中，女39例，男1例；年龄6～12.5岁，平均（8.35±1.30）岁；病程1个月～1.5年，平均（0.54±0.34）年。2组患儿的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患儿临床疗效比较 表2结果显示：治疗3个月后，观察组总有效率为92.5%，对照组为75.0%，组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患儿临床疗效比较Table 2 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.3 2组患儿治疗前后乳房与硬结大小比较 表3结果显示：治疗前，2组患儿的乳房与硬结大小比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患儿乳房与硬结大小均较治疗前明显缩小（P＜0.05），且观察组在缩小乳房与硬结大小方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组患儿治疗前后乳房及硬结大小比较Table 3 Comparison of the breast volume and scleroma size in the two groups before and after treatment （-x±s，d/cm）

2.4 2组患儿治疗前后临床症状积分比较 表4结果显示：治疗前，2组患儿急躁易怒、胸胁胀闷、睡眠、口干咽痛、二便情况等各项临床症状积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组各项临床症状积分均较治疗前改善（P＜0.05），而对照组仅急躁易怒及二便情况有改善（P＜0.05）；组间比较，观察组在改善各项临床症状积分方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2组患儿治疗前后临床症状积分比较Table 4 Comparison of the scores of the clinical symptoms in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.5 2组患儿治疗前后血清FSH、LH和E2水平比较 表5结果显示：治疗前，2组患儿血清FSH、LH和E2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患儿血清E2水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），而血清FSH和LH水平虽较治疗前有所下降，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后组间比较，观察组在降低血清E2水平方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组患儿治疗前后FSH、LH及E2水平比较Table 5 Comparison of the serum FSH，LH and E2 levels in the two groups before and after treatment(-x±s)

2.6 2组患儿治疗前后子宫和卵巢容积大小比较 表6结果显示：治疗前，2组患儿子宫容积和卵巢大小比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患儿的子宫容积和2组患儿的双侧卵巢均较治疗前有所缩小，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后组间比较，观察组在缩小子宫容积方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组患儿治疗前后子宫和卵巢容积大小比较Table 6 Comparison of the uterine volume and ovary size in the two groups before and after treatment （-x±s，V/mL）

2.7 安全性评价 治疗过程中，2组患儿均无明显不良反应情况发生，患儿血尿常规和肝肾功能检查均未见异常。

3 讨论

特发性中枢性性早熟（ICPP）的主要危害在于心理上使儿童易烦躁、焦虑等，生理上使患儿成年后身高矮于同龄人。正因如此，性早熟已日益引起社会和家庭的关注，如何及早发现和诊治，既是当今的医学难题，也是重要的社会问题。西医治疗以促性腺激素释放激素拟似物（GnRH-A）为主，但由于其价格昂贵，患儿家长难以接受，且副作用较大，治疗时间较长，在临床上难于推广应用[7]。中医药治疗ICPP疗效稳定，副作用相对较小，尤其是能显著减缓儿童的骨骼生长过程、防止骨骺过早融合而停止发育，从而较好地改善患儿的最终身高，故近年来已受到人们的普遍重视[8]。我们在课题组既往研究基础上，采用前瞻性随机对照试验方法，进一步观察由滋阴补肾疏肝方药组成的中药早熟方治疗ICPP患儿的临床疗效，以客观评价中药治疗ICPP患儿的疗效。

中医药对本病的治疗是在中医学辨证论治、整体观念的理论指导下，针对儿童性早熟的病因病机，提出整体调节的治疗方案，其作用机制是多靶点和多途径的，通过调节阴阳，使之回归阴阳平衡，从而达到治疗目的。广东地属岭南地区，气候、地域及人文等方面都有别于我国的其他地区，疾病的特点也有别于其他地区[9]，因岭南地区位于亚热带，终年气温较高，地势潮湿，风、湿、热、雨为气候变化的主要特征，加之平素多过度服用凉茶，多脾肾偏虚。因此，我们在广东省名中医徐雯教授治疗性早熟经验的基础上，结合中医理论及证候规律、地域特点等的研究结果，归纳出性早熟的病因病机主要以阴阳平衡失调，进而导致肾虚肝旺为特征。小儿乃稚阴稚阳之体，阳常有余而阴常不足，具有“肾常虚”、“肝常有余”、“脾常不足”的特性[10]。而性早熟患儿过食滋补之品、摄入含有激素等禽类或食物，使体内阴阳平衡失调，阴虚火旺、相火妄动，肝郁化火而出现一系列性早熟的表现[11]。

由此可见，本病以肾的阴阳失衡为本，肝郁化火为标，治疗上以滋阴补肾疏肝为核心，运用以具有明显岭南特色中草药为主的组方“早熟方”进行治疗。方中荔枝核、风栗壳、芒果核等为广东特色药材，芒果核及风栗壳二者性味酸涩，酸属木味，其先入肝；酸又属阴味，其性收敛，故酸敛补阴，尤擅长于滋阴补肾，疏肝散结；荔枝核性甘温，味微苦，苦入心，心为肝之子，子能令母实；风栗壳性甘平，二者甘温并用，正如《素问·藏气法时论》所说：“肝苦急，急食甘以缓之”，以达缓肝疏肝、行气散结之功效。三者酸甘并进，苦温并用，具有行气散结、化痰消肿等功效；配合佛手、川楝子疏肝调达肝气，因川楝子苦寒降泄，能清肝火，泄郁热，行气止痛，用于肝郁化火所致的诸痛症。方中还运用黄柏配知母滋阴降火，黄柏泄命门阴中之火，知母清胃之燥热，去火可以存阴；泽泻配牛膝则泻肾中之火，共达滋阴降火之功效；用炙龟板代替山茱萸以滋肾养阴；肝肾同源，女贞子配旱莲草、生地黄可养肝肾之阴，滋阴降火；岭南地区潮湿热盛，易湿热内蕴，损伤阴津，故在滋阴清热平相火过程中，加入山药健脾助运除湿，以顾护脾胃运化功能；甘草调和诸药。诸药合用，共奏滋阴补肾疏肝之功效。全方酸涩并用，温清补益，攻补兼施，诸药配合，并行不悖，使阴阳寒热虚实归复于平和，从而达到治疗性早熟的目的。

本研究结果发现，通过运用早熟方治疗ICPP患儿，对阴虚兼有肝郁化火证型者疗效显著，临床有效率达92.5%，说明运用滋阴补肾、疏肝散结法治疗性早熟患儿值得临床推广应用。研究还发现，观察组在改善性早熟患儿的乳房和硬结大小方面优于对照组（P＜0.01），且在改善各项临床症状方面也优于对照组（P＜0.05或P＜0.01），尤其对急躁易怒、胸胁闷痛及口干咽痛等症状的改善作用更为明显，提示可能与早熟方中运用大量疏肝行气散结的风栗壳、芒果核及荔枝核等药物，切中性早熟患儿的病因病机特点有关，故临床疗效显著。而观察组和对照组治疗后血清FSH、LH及E2等激素水平均较治疗前有所下降，子宫和卵巢容积大小均较治疗前有所缩小，但2组治疗前后比较差异均无统计学意义（P＞0.05），仅E2水平差异有统计学意义（P＜0.05），说明中药可抑制促性腺激素的分泌，从而延缓儿童第二性征的发育及骨骺的整合，但对下丘脑—垂体—性腺轴（HPGA）的影响不大。

综上所述，运用中药早熟方治疗ICPP患儿，具有疗效稳定、副作用较小的优势，对于改善临床症状，延缓青春期启动有一定的作用，且对改善患儿的身心健康，减轻患儿家庭和社会负担，都将产生良好的社会效益和经济效益。但由于缺乏大样本、多中心临床研究，故循证医学证据还不充分；同时，如何选用针对HPGA轴有抑制功能的药物来治疗ICPP，这也将是我们今后研究的思路和方向。