陈金华 刘欢宇 陈思玮 冉艳 许凌云 苌新明 厉英超

【摘要】目的观察非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者在应用肠道益生菌（双歧杆菌三联活菌）治疗前后脂肪肝指数（FLI）及肝脏彩色多普勒超声（彩超）影像学变化，研究益生菌对NAFLD的干预效果。方法选取72例自愿接受研究的NAFLD患者，分为对照组及益生菌组各36例，2组患者在性别、年龄、FLI及肝脏彩超严重程度等比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。对照组仅进行生活及行为方式的干预，益生菌组除生活及行为方式的干预外，补充双歧杆菌三联活菌胶囊630mg/次、2次/日，6个月后检查2组患者的FLI及肝脏彩超并进行比较，根据肝脏彩超判断疗效。结果6个月后2组FLI比较差异有统计学意义（P=0.033），肝脏彩超结果显示2组疗效比较差异也具有统计学意义（P=0.006）。益生菌组治疗有效率为88.9%（32/36），高于对照组的55.6%（20/36），P=0.002。结论益生菌联合生活及行为方式干预治疗可以改善NAFLD患者的FLI及肝脏彩超影像学表现，益生菌对NAFLD有一定治疗作用。

【关键词】非酒精性脂肪性肝病;益生菌;干预效果;脂肪肝指数

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝细胞发生了弥漫性的大泡性脂肪变性，而又非过度饮酒及其他的肝脏损伤因素所致，这些损伤肝脏因素包括了自身免疫损伤、药物损害及病毒感染等[1]。NAFLD是当前临床及生活中最常见的慢性肝脏疾病，迄今尚无特效治疗药物。近年研究发现，益生菌对肥胖、糖尿病、肝性脑病等临床疾病有一定疗效，但其对NAFLD的影响，报道较少。本研究以双歧杆菌三联活菌胶囊治疗NAFLD，观察益生菌对患者脂肪肝指数（FLI）及肝脏彩色多普勒超声（彩超）的影响，探讨益生菌是否具有治疗NAFLD的效果。

对象与方法

一、研究对象

参与研究的患者来自2016年1至12月西北工业大学医院消化内科门诊及体检中心，共72例NAFLD患者参与研究，分为2组，每组各36例。诊断标准参照《NAFLD诊疗指南》中NAFLD诊断标准，肝脏彩超诊断明确的脂肪肝患者，FLI>60o

排除标准：①有饮酒史（男性饮酒量>140g/周，女性>70g/周）的脂肪肝患者;②自身免疫性肝病及其他可致肝脂肪变的疾病;③肝功能严重衰竭，胆道疾病、感染及恶性肿瘤;④近3个月服用减肥药、调脂降糖药、保肝药或其他可能致肝脏酶学改变的中西药物;⑤1个月内使用益生菌制剂、免疫抑制剂、抗生素等影响肠道菌群的药物或食物。本临床研究经医院伦理委员会批准同意，所有患者均签订知情同意书。

二、研究方法

1、药品与仪器

双歧杆菌三联活菌胶囊（商品名：培菲康），规格：每粒210mg，上海信谊药业有限公司生产，国药准字S10950032。彩色多普勒超声诊断仪，德国西门子公司产品。全自动生化分析仪，美国贝克曼公司产品。

2、治疗方法

对照组仅进行生活及行为方式的干预，主要为饮食控制及运动。以易于长期坚持、能耐受的运动项目每天30min，强度以出汗但不喘为度。益生菌组除生活及行为方式的干预外，每日补充双歧杆菌三联活菌胶囊630mg/次、2次/日，早晚饭后半小时用冷或温开水送服，连续使用6个月。

3、疗效评判

分别于治疗前及用药6个月，取清晨空腹肘静脉血进行生化分析检测，检测内容包括肝功、肾功、血脂、血糖等项目，并计算FLI值。FLI=公式中，e为自然对数的底数，In代表取自然对数，腰围（WC）单位为cm，甘油三酯（TG）单位为mg/dl、γ-谷氨酞转移酶（GGT）单位为U/L，BMI单位为kg/m²。FLI的疗效评价：FLI<30为消退，60>FLI≥30为NAFLD可疑，FLI>60为NAFLD的可能性极大[2]。

同时进行肝脏彩超检查并记录结果。肝脏彩超疗效评价标准：痊愈为肝脏回声正常，肝内血管状结构显示清晰;显效为减少2个级别，从重度脂肪肝恢复为轻度脂肪肝;有效为减少1个级别，从重度脂肪肝恢复为中度脂肪肝或从中度脂肪肝恢复为轻度脂肪肝;无效为肝脏彩超图像显示较前无变化甚至加重。有效率=（痊愈十显效+有效）人数/总人数。

三、统计学处理

采用SPSS 18.0进行统计分析。正态分布计量资料用x士s表示，2组间比较采用独立样本t检验;计数资料用百分率表示，其中无序分类资料组间比较用χ²检验，等级资料组间比较用Wilcoxon秩和检验。α=0.05。

结果

一、益生菌组和对照组NAFLD患者的基本情况

2组患者治疗前性别、年龄、FLI及肝脏彩超脂肪肝严重程度差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。2组患者依从性好，无脱落病例，且研究期间2组均未出现明显不良反应，见表1、2。

讨论

NAFLD是与人们的生活方式密切相关的代谢应激相关性疾病，随着疾病的发展可以表现为不同的类型，根据肝组织病理改变的程度以及是否伴有炎症反应和纤维化，可分为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化和肝硬化，病情严重恶化的可发展成肝细胞癌[3]。据报道，在美国，NAFLD患者在因肝癌而进行肝移植的人群中所占比率逐年增多[4]。因此，NAFLD的防治具有重大意义。目前治疗NAFLD常用药物有毗格列酮、二甲双胍、维生素E、调脂药及保肝药等，以缓解代谢综合征、改善氧应激及抗炎保肝等对症治疗为主，缺乏针对病因的特异性治疗药物。

NAFLD的病理生理过程错综复杂，主要有以下几个方面：①过多能量的摄人，导致脂肪细胞肥大及过量的脂肪转移至肝脏、胰腺β细胞等，进而导致肝脏脂肪堆积;②细胞脂毒性及细胞凋亡和炎症反应异常;③胰岛素抵抗;④肠道菌群紊乱，导致肠道屏障的通透性增加，内毒素水平升高[5-6]。当肠道菌群失调時，革兰阴性菌过度生长、死亡，产生了大量的内毒素，内毒素通过直接损伤肝脏及激活炎症反应，促使了肝脏炎性损伤及脂肪变性，加速NAFLD发生[7]。

由Tilg提出的“多平行打击学说”较全面地反映了NAFLD的发病机制，即来源于多个组织器官的众多因素同时作用于肝脏，共同参与了NAFLD的发生发展，这些因素包括饮食因素、炎症细胞因子、宿主一微生物之间的相互作用以及遗传因素等平行作用而共同触发NAFLD的发生[8]。其中在NAFLD的发病过程中占主导的是各因素混杂使肠道微生态破坏引起的肠源性内毒素血症[9]。

肠道菌群作为人体内复杂的共生系统，它定植于整个消化道，其多样性从近端至远端消化道逐渐提高[10]。其中与人体健康密切相关的优势菌群主要包括拟杆菌、柔嫩梭菌、乳酸菌以及双歧杆菌这4类，对维持机体内环境稳定起重要作用[11]。有研究表明，肠道菌群可通过其代谢产物调控机体免疫系统活性，也可以通过表观遗传方式影响宿主对疾病的易感性[12]。肠道菌群失调与人类多种疾病互为因果，相互关联，肝肠由于相同的胚胎起源，使得它们在生物学功能上有许多内在联系。有研究以正常人及患有非酒精性脂肪肝的患者作为对象，研究其肠道菌群变化，实验结果表明NAFLD组患者的双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌、肠球菌和肠杆菌菌落数都发生了明顯的改变[13]。NAFLD的肠道菌群较正常人相比，乳杆菌、埃希菌属等增加，而拟杆菌、瘤胃菌科属减少[13-14]。

本研究使用的益生菌为双歧杆菌三联活菌胶囊，其主要成分包括长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌及粪肠球菌。研究发现使用双歧杆菌三联活菌胶囊6个月后，实验组NAFLD的有效率高于对照组，这可能是因为益生菌能减少肠道细菌脂多糖、降低脂肪储存等方式拮抗脂类代谢，通过其代谢产物肠黏膜处的吞噬细胞使机体内IL-10大量产生，并促使免疫球蛋白IgA的分泌，抑制致病菌在肠黏膜表面的黏附，从而阻止了有害菌的繁殖，发挥保护作用[15-16]。此外，益生菌在体内代谢过程中产生多种有机酸，可下调肠道的pH值并调节肠道蠕动，使肠道内产生的毒素能及时排除，减轻了内毒素血症[17]。

综上所述，重建、优化肠道微生态，抑制、阻断微生态失衡，对防治NAFLD并阻止其发展，有着重大临床意义，微生态制剂有望成为NAFLD防治的新亮点。

参考文献

[1]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）.现代医药卫生，2018，34（5）：641-649.

[2]张迪，孙侃，刘宇，张婕，田晓光，李勉，徐瑜，毕宇芳，戴蒙.脂肪肝指数在非酒精性脂肪性肝病诊断重的应用价值.内科理论与实践，2012，7（3）：201-204.

[3]Bellot P，Frances R，Such J.Pathological bacterial translocationin cirrhosis：pathophysiology，diagnosis and clinical implica-tions.Liver Int，2013，33（1）：31-39

[4]Rinella ME，Sanyal AJ.NAFLD in 2014：genetics，diagnosticsand therapeutic advances in NAFLD.Nat Rev Gastroenterol He-patol，2015，12（2）：65-66.

[5]邱靖雅，傅晓英，赵红莉.异位脂肪与胰岛素抵抗.新医学，2013，44（2）：4-6.

[6]鲁晓岚.非酒精性脂肪性肝病治疗突破的新视角.中国医刊，2017，52（3）：4-7.

[7]吴莹，徐维田.肠道微生态对非酒精性脂肪肝的影响.实用医学杂志，2016，32（5）：849-851.

[8]Tilg H，Moschen AR.Evolution of inflammation in nonalcoholicfatty liver disease：the multiple parallel hits hypothesis.Hepat-ology，2010，52（5）：1836-1846.

[9]Machado MV，Cortez-Pinto H.Gut microbiota and nonalcoholicfatty liver disease.Ann Hepatol，2012，11（4）：440-449.

[10]Lau LHS，Wong SH.Microbiota，obesity and NAFLD.Adv ExpMed Biol，2018，1061：111-125.

[11]朱元民，李琳.肠道菌群研究进展对相关疾病诊治的新认识.世界华人消化杂志，2017，25（23）：2095-2101

[12]Levy M，Blacher E，Elinav E.Microbiome，metabolites and hostimmunity.Curr Opin Microbiol，2017，35：8-15.

[13]Reid DT，McDonald B，Khalid T，Vo T，Schenck LP，SuretteMG，Beck PL，Reimer RA，Probert CS，Rioux KP，Eksteen B.Unique microbial-derived volatile organic compounds in portalvenous circulation in murine non-alcoholic fatty liver disease.Biochim Biophys Acta，2016，1862（7）：1337-1344.

[14]唐外姣，周本杰.肠道菌群失调——非酒精性脂肪肝病治疗新靶点.世界华人消化杂志，2017，25（22）：2000-2006.

[15]Dahiya DK，Renuka，Puniya M，Shandilya UK，Dhewa T，Kumar N，Kumar S，Puniya AK，Shukla P.Gut microbiotamodulation and its relationship with obesity using prebiotic fibersand probiotics：a review.Front Microbiol，2017，8：563.

[16]Mantis NJ，Rol N，Gorthesy B.Secretory IgA's complex roles inimmunity and mucosal homeostasis in the gut.Mucosal Immunol，2011，4（6）：603-611.

[17]李慧芬.微生态制剂治疗便秘的药理和临床研究进展.中国新药杂志， 2014，23（10）：1146-1148.

（收稿日期：2019-01-18）

（本文编辑：杨江瑜）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.014

基金项目：西安交通大学第一附属医院临床研究课题（XJTUlAF-GRF-2015-010）

作者单位：710072 西安，西北工业大学医院体检中心（陈金华）;710061 西安，西安交通大学第一附属医院消化内科（刘欢宇，陈思玮，自艳，许凌云，袭新明，厉英超）

通信作者，厉英超，E-mail：lych123@126.com