朱学强 黄 慧 肖 敏 张 方

研究表明[1]，食管癌单纯放疗难以取得满意效果，复发率可达80%，5年生存率仅10%。食管癌对化疗相对较敏感，研究发现[2]，紫杉类药物具有较高的细胞毒活性，可将细胞周期阻滞在放疗敏感的G2/M期，使放疗敏感性获得提高，联合传统铂类药物可进一步提高疗效。本文以150例食管癌患者为例，观察周剂量紫杉醇联合顺铂同步放疗治疗老年食管癌的疗效及耐受性，以期为该类患者的临床治疗提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院肿瘤科2013年6月至2016年7月收治的150例食管癌患者，按随机数表法分为观察组与对照组，各75例。纳入标准：①病理学或细胞学证实的中晚期食管癌；②KPS评分≥70分；③年龄65岁以上；④AJCC标准分期在T2～4N0～1M0；⑤无食管瘘、未见远处器官转移；⑥转移的淋巴结处于照射野内；⑦ECGO评分0～2分；⑧天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与丙氨酸氨基转移酶(ALT)均在正常上限的2倍以内，肾功能与心电图正常；⑨研究经医院伦理委员会同意，患者均签署知情同意书。排除标准：①合并严重心、脑、肺部疾病者；②伴肝硬化、活动性消化道出血、感染性疾病、控制不良的糖尿病者；③合并其他部位恶性肿瘤者；④对化疗药物过敏者。两组基线资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具有均衡性。见表1。

表1 两组基线资料的比较

1.2 方法

两组治疗前均行食管胃镜及活检病理、食管钡剂造影、颈部及胸腹部彩超与增强CT扫描检查。均行化疗联合同步调强放疗。

1.2.1 调强放疗 CT模拟机下定位，结合内镜、增强CT扫描、钡剂造影勾画靶区。临床靶区为原发肿瘤上下外放3 cm，轴向外放0.6 cm，手动修饰解剖屏障。计划靶区为临床靶区三维外放0.5 cm，胸上段肿瘤的预防性区域淋巴结为锁骨上及中上纵隔淋巴结，胸中段肿瘤的预防性区域淋巴结全纵隔淋巴结，胸下段的预防性区域淋巴结为全纵隔、胃周及腹腔淋巴结。应用美国瓦里安直线加速器，Eclipse治疗计划系统。放疗处方剂量60 Gy/30次，5次/周。当白细胞≤ 2×109/L、血小板≤ 60×109/L时暂停放疗至恢复，后恢复放疗。

1.2.2 化疗方案 观察组采取周剂量紫杉醇联合顺铂：放疗从每周一开始，每周五进行化疗：紫杉醇联合顺铂方案：紫杉醇(江苏奥赛康药业股份有限公司生产，规格：30 mg)45 mg/m2，静滴；顺铂(江苏豪森药业股份有限公司生产，规格：6 ml：20 mg)25 mg/m2，静滴，共6周。对照组采取周期性化疗，方案为紫杉醇联合顺铂：紫杉醇135 mg/m2，第l d，顺铂25 mg/m2，第1～3 d，21 d为1个周期，共2个周期。两组每次化疗前给予充分预处理、水化及止吐治疗。口服升血药进行预防性治疗，每周1次复查血常规，白细胞≤2×109/L时应用粒细胞集落刺激因子，血小板≤60×109/L时应用白介素-11处理。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤疗效 于完成治疗后行CT及钡剂造影，参照1.1版实体瘤疗效评价标准进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。比较两组有效率(RR)及疾病控制率(DCR)。RR=(CR+PR)/n×100%；DCR=(CR+PR+SD)/n×100%。

1.3.2 不良反应 参照常见不良反应事件评价标准4.0对两组治疗期间的不良反应分级，分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。比较两组Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率及总发生率。

1.3.3 随访结果 以电话方式对两组患者进行随访，截至2017年10月。获CR者随访第1年间隔3个月复查一次，之后6个月复查1次；未达CR者每月复查1次。记录两组随访期间复发、转移事件及晚期不良反应发生情况。比较两组无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、1年生存率与2年生存率。PFS判定标准：入组至首次证实疾病进展或死亡的时间；OS判定标准：入组至任何原因所致死亡的时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肿瘤疗效

观察组治疗期间2例患者因出现反应而致放疗延期3 d左右，3例患者化疗减量；对照组3例患者因出现反应而致放疗延期2 d左右，2例患者化疗减量。两组均未见终止治疗的情况，150例患者均可评价疗效。观察组RR与DCR均显著高于对照组，见表2。

表2 两组肿瘤疗效的比较(例，%)

2.2 不良反应

观察组白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、脱发的Ⅲ、Ⅳ级发生率显著低于对照组(P<0.05)。观察组血小板减少、脱发的总发生率显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组不良反应比较(例，%)

2.3 随访结果

截至2017年10月，观察组共73例患者完成随访，对照组72例。死亡患者的首次复发部位集中在淋巴结、原发肿瘤、肺及肝脏等部位。观察组PFS为(14.85±4.21)个月，显著高于对照组(12.96±3.79)个月(t=2.840，0.005)；OS为(26.44±6.88)个月，显著高于对照组(23.57±5.30)个月(t=2.811，0.006)；观察组1年、2年及总生存率分别为75.34%、63.01%、50.68%，显著高于对照组59.72%、45.83%、333.33%(χ2=4.037，P=0.044；χ2=4.314，P=0.038；χ2=4.478，P=0.034)，见图1。

图1 两组患者的生存曲线图

3 讨论

无法手术切除的局部晚期食管癌患者的单纯放疗5年生存率不高，同步放化疗已成为该类患者非手术治疗的金标准。顺铂联合氟尿嘧啶为食管癌同步放化疗的经典方案，但肾毒性及胃肠道反应发生率相对较高，临床应用受到受限。随着紫杉类联合铂类的应用，显示出该方案的良好疗效及耐受性。

食管癌早期就易出现淋巴结转移，且有双向性及跳跃性[3]，预防性照射可控制亚临床病灶，提高局部控制率，改善患者远期生存。紫杉醇是1种紫杉烷环有机化合物，可通过促进微管蛋白组装成微管，使细胞微管出现功能障碍，将细胞阻遏在G2、M期，抑制肿瘤细胞有丝分裂并诱导其凋亡，从而实现抗癌作用[4]。也有研究指出[5]，紫杉醇还可抗肿瘤血管形成，抑制肿瘤进展。临床最早应用单药紫杉醇治疗晚期食管癌，之后逐渐采取联合方案，其中以紫杉醇联合顺铂最常见[6]。但有研究发现[7]，紫杉醇联合顺铂的毒副作用相对较重，部分患者需减量化疗。本研究两组均采取周剂量紫杉醇联合顺铂同步放疗，均取得良好效果，其中观察组采取周剂量紫杉类联合顺铂，对照组采取周期性紫杉类联合顺铂，对比结果显示观察组RR与DCR分别为84%和93.33%，显著高于对照组69.33%和82.67%，提示在化疗药物相同的前提下，周剂量化疗较之周期性化疗的疗效更佳。我们认为，紫杉醇周剂量方案可使该药物与肿瘤的累积接触时间得到延长，提高剂量强度，使紫杉醇的作用时间得以持续[8]，故对肿瘤的抑制与杀灭作用得到强化，取得更高的RR与DCR。

在不良反应方面，观察组白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、脱发的Ⅲ、Ⅳ级发生率均显著低于对照组，血小板减少、脱发的总发生率显著低于对照组，表明周剂量紫杉醇联合顺铂可大幅减轻不良反应。先用紫杉醇，再用顺铂，毒性较小，且紫杉醇总剂量并未减少，只是分为多次给药，药物剂量强度并未降低，但避免了一次性高剂量给药，患者可耐受，这是观察组Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率较对照组降低的主要原因[9]。两组均随访至2017年10月，结果显示，随访期间，观察组PFS与OS、1年、2年及总生存率均显著高于对照组，提示周剂量紫杉醇联合顺铂可取得更佳的远期生存。同步放化疗的优点在于二者可发挥相互协同，对肿瘤细胞的不同周期发挥作用[10]。放疗可增强化疗药物的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞在化疗后的反应增殖[11]。而化疗可诱导细胞周期同步化，促使细胞氧合，提高放疗的敏感性[12]。周剂量紫杉醇联合顺铂可周期性杀灭亚临床灶及转移灶，延缓复发时间，使患者生存率得以提高。陈广家[13]的研究显示，周剂量紫杉醇联合顺铂同步调强放疗治疗局部晚期食管癌的Ⅰ、Ⅱ级白细胞减少发生率仅为25%，远低于本研究中观察组的68%，推测可能与本研究入组的均为老年患者，耐受情况相对较差有关。值得注意的是，本研究中观察组的Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率均相对较低，但化疗方案的治疗强度较三药联合方案略显不足。考虑到局部晚期食管癌患者复发后几乎没有可能再行挽救性手，故对局部晚期食管癌患者，可尝试更高强度的三药联合方案。预防远处转移是提高恶性肿瘤患者远期生存的关键问题，而同步放化疗后的治疗周期对远处转移的预防效果起到重要影响，后续还需通过研究进一步探讨周剂量紫杉醇联合顺铂治疗局部中晚期食管癌的最佳治疗周期。

综上所述，周剂量紫杉醇联合顺铂同步放疗可有效强化肿瘤疗效，减轻不良反应，同时取得更佳的远期预后，值得推广。