张 宏， 王艳戎， 罗 兰， 李子成

(1.四川化工职业技术学院 化学工程系，四川 泸州 646099；2.泸州职业技术学院 科技产业处，四川 泸州 646000；3.四川大学 化工学院， 成都 610065)

0 引 言

N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺是靶向抗肿瘤药物拉帕替尼(Lapatinib)的重要中间体之一[1-2]。Lapatinib是由GSK公司开发研制，经全球众多研究机构近年来的努力，拉帕替尼的合成工艺正向着绿色、环保、高效、可循环的方向发展[3]。本文通过优化文献方法，以2-氨基苯腈为起始原料，经碘代、缩合、Dimroth重排闭环反应，制备N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺，其结构经LC-MS、1H-NMR确定，同时对相关碘代试剂的反应条件进行评价，增强2-氨基苯腈碘化效果，提高2-氨基-5-碘苯腈收率。

1 实验部分

1.1 主要设备和试剂

设备：LCMS-液质联用仪(Shimadzu 2010A，岛津)。

试剂：2-氨基苯腈(99.5%，上海氟德化工)；间氟苄基氯(99.5%，阿法埃莎(中国)化学有限公司)；2-氯-4-硝基苯酚(99.0%，百灵威科技有限公司)；一氯化碘(99.0%，上海迈瑞尔化学技术有限公司)；N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(99.3%，北京欣赛维化学科技有限公司)；薄层层析用硅胶(GF254，青岛海洋化工厂)；其余试剂均为阿拉丁试剂，使用前经过二次除水(必要时)。

1.2 N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺合成路线

Williamson醚化反应是该系列反应的关键步骤之一。相关研究显示，化合物(2)3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺是以间氟苄醇或卤代间氟苄基苯为初始原料，首先在碱性体系下，以KI为催化剂，通过Williamson缩合成醚。碱性试剂可以选用有机碱(三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺)和无机碱(Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、K2CO3)，以收率作为评价指标的单因素实验中发现，K2CO3-KI体系下的产物(1)收率最高，副反应较少，因此碱性试剂选用K2CO3。溶剂体系可以选用DMF、CH3CN、丙酮、乙酸乙酯。但DMF沸点较高，常规蒸馏和减压旋蒸都不易回收循环利用；CH3CN体系虽成醚效果较好，但毒性较大、成本昂贵；乙酸乙酯体系的成醚效果较差；丙酮体系对无机碱性催化体系(K2CO3-KI)的溶解效果优于乙酸乙酯，成醚效果较好，且价格便宜，沸点低，回收精制后可循环使用[4-5]。

随后将硝基(—NO2)加氢还原成胺基(—NH2)。还原试剂可采用H-试剂(NaH)、催化加氢(Pd/C)、金属还原(Fe粉/NH4Cl)等多种方法，由此可见还原剂的选择及活性是化合物(2)合成的关键点。NaH易燃且不易保存；贵金属Pd/C催化剂成本较高，并且需要肼盐做供氢体；Fe/NH4Cl还原反应后会产生大量铁泥，后处理工艺繁琐。为此，选择活性较高、易后处理的Zn/NH4Cl还原硝基的体系。

从经济高效、适宜工业生产的角度出发，结合众多学者研究成果，化合物(2)的合成途径[6-7]：以2-氯-4-硝基苯酚和间氟苄基氯为初始原料，K2CO3-丙酮体系下进行Williamson成醚反应生成化合物(1)3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)硝基苯，在Zn/NH4Cl还原体系下，由化合物(1)制备得到化合物(2)。

化合物(4)合成途径：以2-氨基苯腈为原料，ICl为碘化剂合成化合物(3)2-氨基-5-碘苯腈，于DMF-DME体系下生成化合物(4)N′-(4-碘-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺[9-10]。

一般而言，碘代过程通常使用高价碘代试剂(ICl、N-碘代丁二酰亚胺、碘乙酸等)，无需添加额外的助氧化剂，但碘化过程收率并不理想，碘代试剂通常具有高毒、高腐蚀性，对环境弊端较大。根据绿色环保的化学理念，众多研究者对碘代-催化体系、助氧化剂、溶剂进行多方面的探讨[11,13]，如I2-H5PV2MO10O40-O2/CH3CN-HOAc碘化体系；KI(KIO3)/NaNO2/H2SO4-CH3CN碘化体系；I2-H2O2-磺化MCM-41介孔分子筛/HCl碘化体系；NH4I/H2O2/PhMe碘化体系等。在以ICl为碘代试剂进行反应的同时，对I2-O2/Zn(NO3)2·6H2O/H2O碘化体系，I2/NO2/乙酸乙酯-乙腈碘化体系，NH2I/H2O2碘化体系进行评价(以2-氨基-5-碘苯腈的转化率、选择性为主要指标)。

化合物(2)、(4)通过Dimroth 重排闭环反应，得到目标产物化合物(5)，合成过程无SOCl2、POCl3、水合肼等严重污染的毒性物质，更加安全环保，适宜一锅法反应。所设计的合成途径如图1所示。

1.3 HPLC检测方法

色谱柱Ultimate®XB-C18；流动相[12]：V(pH4.0乙酸铵缓冲液∶CH3CN)=70∶30；流速1.0 mL/min；检测波长260 nm；柱温35 ℃；进样量15 μL。

2 合成方法与结果

2.1 化合物(1)的制备

在150 mL三口烧瓶中，加入2.60 g(15 mmol)2-氯-4-硝基苯酚，2.85 g(18 mmol)K2CO3，0.30 g(1.8 mmol)KI，75 mL丙酮，开启搅拌，15 min后加入2.16 g(15 mmol)间氟苄基氯，加热回流，TLC点板监控反应进程(展开体系V(乙酸乙酯∶石油醚)=1∶2)，6.5 h后停止加热，自然降温过滤，丙酮洗涤滤饼3次(20 mL/次)，合并滤液，减压蒸干溶剂，真空干燥，得到浅黄色固体4.01 g，HPLC检测纯度95.2%，收率92.0%。LC-MS：283[M+H]+，1H-NMR (DMSO，300 MHz)：8.36(d,J=2.6 Hz, 1H), 8.25(J=9.2 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.24(t, 1H), 5.43(s, 2H)。

图1 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺合成路线

2.2 化合物(2)的制备

Zn粉活化：称取10 g未活化锌粉置于50 mL 18 mol/L的盐酸溶液中，玻璃棒快速搅拌3 min后，混合液转移至G3砂芯漏斗内抽滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，CH3CH2OH洗涤2次，将滤饼置于真空干燥箱，25 ℃干燥4 h。活化后的Zn粉不宜长时间保存，一般使用前取相应量进行活化。

化合物(2)制备：1.2 g NH4Cl溶于少量水中，与50 mL乙醇混合后在搅拌条件下加入7.2 g活化后的Zn粉，用10%的盐酸调节体系pH至4，加热至45 ℃，搅拌30 min后，分3次(1.00 g/次)加入化合物(1)，加热回流，TLC点板监测反应进程，2～3 h即可完全反应。趁热过滤，乙醇洗涤滤饼3次(20 mL/次)，合并滤液，50 mL饱和食盐水反洗有机相，CH2Cl2-乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压旋干，固相真空干燥，得到黄色固体2.48 g，HPLC检测纯度93.6%，收率86.9%。LC-MS：253[M+H]+；1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 7.47～7.35(m, 1H), 7.29～7.24(m, 2H), 7.18～7.12(t, 1H), 6.93(d,J=8.6 Hz, 1H), 6.64(d,J=2.7 Hz, 1H), 6.49～6.44(J=8.7Hz, 2.5Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.95(s, 2H)。

2.3 化合物(3)的制备

2.3.1 ICl-HOAC碘代体系

150 mL烧瓶内加入3.54 g(30 mmol)2-氨基苯腈完全溶于50 mL HOAc。将5.00g(30.8 mmol)ICl溶于20 mL HOAc中，在N2保护下，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入烧瓶内，室温搅拌，4.5 h停止反应，向反应液中加入150 mL饱和食盐水，过滤，蒸馏水洗涤滤饼3次。滤饼于真空干燥箱干燥后，苯/石油醚(V=1∶3)体系下进行重结晶，得到3.92 g片状晶体，纯度90.3%，转化率48.2%。1H-NMR (DMSO, 300 Hz):7.71(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.55(dd, 1H), 6.65(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.24(s, 2H)。

2.3.2 I2-O2/Zn(NO3)2·6H2O/H2O碘化体系(Ⅰ)

150 mL烧瓶内加入30 mmol 2-氨基苯腈,5 mmol Zn(NO3)2·6H2O，15 mmol单质I2，60 mL H2O。首先在N2保护下[14-15]，搅拌加热至有回流产生，将N2切换至O2-N2(体积比4∶1)混合气体，反应过程中通过HPLC对化合物(3)的转化情况进行跟踪分析。反应结束后，加入适量6%硫代硫酸钠水溶液进行反应淬灭，反应液中加入150 mL饱和食盐水，过滤，将滤饼溶于HOAc中，适量蒸馏水反洗有机相，分液，将HOAc旋蒸脱除，苯/石油醚(V=1∶3)体系下进行重结晶片状结晶，化合物(3)的转化率、目标产物选择性随反应时间的变化见表1。由表1数据可知，0～10 h内化合物(3)的转化率快速增长至44.7%，10～20 h化合物(3)转化率增长幅度降低，随着反应时间的进行，副反应增多，产物的选择性逐步降低。此反应体系与ICl-HOAc碘化体系对比，化合物(3)转化率没有明显提升，反应时长增加约4.3倍，故此碘化体系不太适用于2-氨基苯腈的碘化反应。

表1 碘化体系(Ⅰ)反应情况

O2作为助氧化剂与I2进行碘化反应，其机理可能是O2/Zn2+/硝酸根协同促使单质I2形成I8+高价碘活性中间体[16]，如图2所示。

2.3.3 I2/NO2/乙酸乙酯-乙腈碘化体系(Ⅱ)

为便于实验操作和NO2计量，从安全角度出发，将NO2通入(质量分数)15%NaOH溶液中，制备6.5 mol%的氮氧化物钠盐，进行后续的碘化反应。

2NO2+2NaOH⟹NaNO3+NaNO2+H2O

图2 碘化过程机理推测

向250 mL带聚四氟乙烯内衬的高压反应釜内加入30 mmol 2-氨基苯腈，15 mmol单质I2，80 mL 6.5 mol%的NO2-NaOH溶液，30 mL CH3CN-HOAc混合溶剂(体积比3∶1)。反应釜首先用N2置换3次，之后通入N2至压力达到0.5 MPa，搅拌加热至有回流产生，将N2切换至O2-N2(体积比4∶1)混合气体，反应过程中通过HPLC对化合物(3)的转化情况进行跟踪分析，化合物(3)的转化率、选择性随反应时间的变化见表2。

表2 碘化体系(Ⅱ)反应情况

由表2数据可知，反应8 h化合物(3)的转化率达到49.9%，反应16 h后转化率达到58.2%，虽然耗时较高，但相比于ICl体系，转化率增长了10%左右。同样，反应时间的延长，副反应增多，生成产物的选择性逐步降低。从绿色环保反应角度出发，碘化体系(Ⅱ)的环境负荷低于ICl-HOAc。

2.3.4 NH2I/H2O2碘化体系(Ⅲ)

150 mL烧瓶内加入30 mmol 2-氨基苯腈，80 mL甲苯。开启搅拌至氨基苯腈完全溶解，在加入30 mmol NH2I，在N2保护下，加热至产生回流，将300 mmol H2O2通过恒压滴液漏斗匀速滴入烧瓶内，滴加完毕后，继续在N2保护情况下进行碘化反应。反应过程中通过HPLC对化合物(3)的转化情况进行跟踪分析，其转化率、选择性随反应时间的变化见表3。

由表3数据可知，反应4h化合物(3)的转化率仅有9.4%，反应66h后转化率达到47.8%，与ICl-HOAc体系相似，反应78h，化合物(3)的转化率基本稳定在63%左右，此体系碘化反应时间很长，相比于ICl体系，转化率增长了15%左右，但过程的副反应较少，90 h的产物选择性还在90%以上。就绿色化学而言，碘化体系(Ⅲ)的环境负荷显著低于ICl-HOAc，碘化反应中催化剂种类较少，反应条件温和易达到，如果能有效降低碘化反应所需时间，该路线基本符合工业化大生产的要求。

表3 碘化体系(Ⅲ)反应情况

2.4 化合物(4)的制备

将2.20 g化合物(3)加入至6 mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)中，加热回流1.5 h，减压蒸出过量的DMF-DMA，得到化合物(4)直接进行下一步Dimroth重排闭环反应。

2.5 化合物(5)的制备

将化合物(4)，2.0 g(7.97 mmol)化合物(2)，20 mL HOAc加热回流1.5 h后，停止加热，自然降温。60 mL饱和食盐水反洗反应液，CH2Cl2-乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋蒸除溶剂，固相经真空干燥，得到黄色固体3.58 g，HPLC检测纯度91.0%，收率81.4%。LC-MS：507[M+H]+；熔点：222.0～224.0 ℃，1H-NMR(DMSO, 300 Hz)：9.86(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.16(d,J=8.7 Hz, 1H),8.08(s,1H),7.79(d,J=9.0 Hz,1H),7.57(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.48(m,1H), 7.35～7.27(m, 3H), 7.21(t, 1H), 5.30(s, 2H)。

3 结 语

本文以2-氯-4硝基苯酚和间氟苄氯通过Williamson缩合成醚，Zn/NH4Cl还原制备化合物(2)，反应的总收率为79.9%。此步骤的还原体系Zn/NH4Cl，Zn粉经过活化处理，提高了还原效率。该体系较Pd/C体系、Raney Ni-水合肼体系、NaH体系相比，在尽量保证产品收率的前提下，降低生产成本，未经活化的Zn/NH4Cl易于长期保存。

以ICl为碘化剂，对2-氨基苯氰进行进行碘代反应合成化合物(3)，化合物(3)在DMF-DME体系下进行胺-醛缩合得到化合物(4)，化合物(4)与化合物(2)在HOAc体系下进行Dimroth 重排闭环反应制得目标产物化合物(5)，单步收率84.1%。该过程为拉帕替尼制备过程中的Suzuki偶联反应提供原料，基本符合投入工业化生产的要求。

然而，反应过程中应用的碘代剂ICl对环境有一定的负荷，遇水易分解，碘代效果不理想，故由2-氨基苯氰制备化合物(5)反应总收率仅为40.5%。因此对三种新碘化体系进行评价：I2-O2/Zn(NO3)2·6H2O/H2O碘化体(Ⅰ)系，I2/NO2/乙酸乙酯-乙腈碘化体系(Ⅱ)，NH2I/H2O2碘化体系(3)。碘化体系(Ⅰ)不适合2-氨基苯氰的碘化反应；碘化体系(Ⅱ)的产物转化率有所提升，但选择性不理想；碘化体系(3)反应耗时较长，但产物的转化率和选择性较为理想，反应90 h，2-氨基苯腈转化率63%，选择性91.2%，较为符合绿色化学的要求。