林 玲 齐 政 薛志雯

1.天津市和平区妇产科医院(300041)；2.天津医科大学总医院

妊娠合并慢性肾炎为高危妊娠中较为复杂的合并症之一，可引起不良结局发生，严重威胁母婴生命安全[1-2]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是早期诊断急性肾损伤的有效生物标记物[3]。但目前针对NGAL与妊娠合并慢性肾炎关系报道甚少。本研究分析妊娠合并慢性肾炎患者的血清和尿液中NGAL水平，为疾病早期干预与治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月—2017年2月本院收治的妊娠合并慢性肾炎患者(观察组)。纳入标准：①临床确诊为妊娠合并慢性肾炎[4]；②存在头痛、心悸、水肿、少尿、胸腔积液等症状；排除标准：①心、肝等重要脏器功能不全者；②合并糖尿病、红斑狼疮史等妊娠疾病者；③自发性胎膜早破、胎儿畸形等异常妊娠者；④免疫疾病史者；⑤临床资料不完整及不配合检测者。另选取正常健康妊娠妇女(对照组)，均无其他妊娠期合并症。本研究经本院伦理会批准，患者知晓并签订知情同意书。

1.2 检测方法

所有受试者均于检测当日晨抽取空腹静脉血及留晨尿，分别离心取血清或取上清液于无菌EP管， -80℃冰箱保存待检。酶联免疫吸附法检测血液和尿液中NGAL，试剂盒由上海基免实业有限公司提供，操作按试剂盒说明书执行。另应用日立7600型全自动生化分析仪检测血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、24h尿蛋白定量(24-Upro)水平，计算肾小球滤过率(GFR)=(140-年龄)×体重/72×Scr×0.85。

1.3 统计学

2 结果

2.1 两组一般资料比较

观察组73例，年龄(28.6±5.2)岁(23～37岁)，孕周(36.2±2.9)周(32～40周)，体重(55.4±6.8)kg(45～68kg)；对照组58例，年龄(28.2±5.5)岁(24～36岁)，孕周(36.4±2.3)周(32～40周)，体重(55.5±6.5)kg(44～69kg)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组临床检测指标比较

观察组Scr、BUN、24-Upro均高于对照组，GFR则低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组检测指标比较

2.3 两组NGAL水平比较

NGAL水平观察组血清(417.28±63.57 ng/ml)和尿液中(383.42±51.75 ng/ml)均高于对照组(67.94±10.36 ng/ml、41.76±6.48 ng/ml)(t=41.390、49.934，P=0.000)。

2.4 血清和尿液中NGAL相关性分析

血清与尿液中NGAL呈显著正相关(r=0.593，P=0.000)，见图1。

图1 血清和尿液中NGAL水平散点趋势图

2.5 血清和尿液中NGAL与临床特征相关性分析

血清和尿液中NGAL分别与Scr、BUN、24-Upro呈显著正相关，与GFR呈显著负相关(P<0.05)，见表2。

表2 血清和尿液中NGAL与临床特征相关性分析

2.6 血清和尿液中NGAL诊断价值

ROC分析结果显示，尿液NGAL诊断价值高于血清NGAL。血清NGAL诊断妊娠合并慢性肾炎以389.87ng/mL为截断值，敏感度为86.7%、特异度为69.5%、约登指数为0.562；尿液NGAL诊断妊娠合并慢性肾炎以392.02ng/mL为截断值，敏感度为86.7%、特异度为76.3%、约登指数为0.63。见表3、图2。

表3 血清和尿液中NGAL诊断价值ROC分析

图2 血清和尿液中NGAL诊断价值ROC曲线图

3 讨论

目前关于慢性肾炎的发病机制尚未明确，临床多认为与内皮细胞受损、遗传因素、免疫机制、胰岛素抵抗等因素有关[5]。妊娠合并慢性肾炎患者的临床多表现为高血压、蛋白尿、血尿以及肾功能损害等，但由于患者病因、病期等差异，导致临床诊断与治疗较为困难。目前临床尚无有效药物，主要采用控制血压、纠正低蛋白血症、补充营养等措施改善临床症状。若患者未得到及时治疗，随着妊娠期进展，肾功能将继续恶化，导致胎盘功能障碍，对胎儿发育造成严重影响，增加流产、死胎、死产等不良后果发生[6]。近年研究显示，妊娠合并慢性肾炎与炎性因子之间存在密切联系，临床选择良好生物学标志物反映疾病发生发展早期诊断具有重要意义[7]。

NGAL作为载脂蛋白lipocalin家族中一员，广泛分布在人体组织中，不仅可促进组织内蛋白水解、胶原降解，还可诱导趋化因子、白细胞介素等细胞因子释放[8-10]。大量临床研究显示，NGAL在正常肾组织中呈低水平，而在药物性肾损伤、肾急性缺血—再灌注损伤、急性肾衰竭或发生炎症、肿瘤等疾病时，血清及尿液水平均显著上升[11-12]。此外，NGAL与妊娠相关疾病存在密切联系。检测尿NGAL可反映子痫前期疾病发展及肾损伤程度[13]。当正常妊娠妇女肾脏功能受内分泌功能、体位、饮食等影响时，由于孕妇与胎儿代谢物增多，增加肾脏负担；凝血因子增加进一步降低纤溶活性，导致纤维蛋白沉积，肾脏负荷明显增加。最终可致肾脏NGAL表达水平有所升高[14]。在慢性肾炎发病过程中，因NGAL可诱导上皮细胞形成输尿管芽分泌，而肾脏发育则主要是由间质细胞向上皮细胞分化形成，同时受输尿管芽分泌因子控制，故NGAL可影响肾脏发育[15-16]。

目前临床多应用Scr、BUN等指标反映肾小球滤过功能，本研究对此类指标检测显示，观察组Scr、BUN、24-Upro均明显高于对照组，GFR则明显低于对照组，说明妊娠合并慢性肾炎患者肾功能发生明显损害，肾小球滤过功能也发生异常，主要是由于肾脏在缺血、缺氧状态下，其功能和结构发生异常，使肾小球内皮细胞增生，并导致细胞间隙闭塞，降低肾小球滤过功能，最终导致GFR下降较为显著。可在疾病早期对妊娠期妇女进行肾功能检测，利于及早发现慢性肾炎并治疗。此外，观察组血清和尿液中NGAL水平均明显高于对照组，可见NGAL在妊娠合并慢性肾炎患者中呈异常升高趋势。在正常妊娠过程中若发生慢性肾炎，肾功能异常导致肾小球率过滤下降，且因肾脏缺血致使肾小球受损严重，从而降低选择性，增加通透性，导致大分子蛋白通过并出现蛋白尿现象，尿液中NGAL水平升高[17-18]。同时NGAL作为急性期蛋白，又可迅速分泌进入血液，血清NGAL水平也明显升高。提示NGAL可作为筛查妊娠合并慢性肾炎的有效标志物。对不同组织的NGAL水平进行相关性分析显示，血清和尿液中NGAL呈正相关，表明两指标均可反映肾小管损伤；分别与Scr、BUN、24-Upro呈正相关，与GFR呈负相关，提示血清和尿液NGAL水平与肾功能损伤呈一致性，NGAL含量越高，患者肾功能损伤越严重。推测其原因为NGAL主要来自于中性粒细胞，因局部组织炎性反应致炎症细胞聚集，从而使中性粒细胞在炎症因子刺激下分泌大量NGAL，其可能在肾功能损伤中也发挥有效防御作用，故其可作为评估肾脏损伤程度的可靠指标，但对NGAL是否可反映患者治疗进程仍需进一步研究。本研究对血清和尿液中NGAL进行诊断效能评估显示，尿液NGAL诊断妊娠合并慢性肾炎患者特异度较高，可作为评估妊娠合并慢性肾炎的首选指标。为提高临床诊断有效性，可联合其他有效指标共同诊断，避免漏诊或误诊。

综上所述，妊娠合并慢性肾炎患者血清和尿液中NGAL水平增高，并与Scr、BUN、24-Upro等指标相关，其中尿液NGAL诊断价值更高，其具有早期、无创、敏感度及特异度高等优点，可作为反映肾损伤有效标志物。本研究因样本数量较少，且未对NGAL进行动态观察，也未能将其他因素完全排除，对NGAL在疾病中的具体机制仍需扩大样本量结合多种研究方法进一步证实。