游文霞 钟剑萍▲ 黄美媚 侯蕴祈 刘 健 黎宏庄 杨少民 胡秋根

1.南方医科大学顺德医院 广东省佛山市顺德区第一人民医院神经内科，广东佛山 528308；2.南方医科大学顺德医院 广东省佛山市顺德区第一人民医院放射科，广东佛山 528308

缺血性脑血管病一直是高发病率、高致残率、高死亡率疾病，给社会带来巨大的经济负担。在缺血性脑卒中人群中，存在着大量小卒中患者，根据中国国家卒中登记Ⅱ数据显示，轻型卒中比例可达缺血性卒中人群46.4%[1]。2008年世界卒中日上提出：亚临床卒中的发生往往是临床卒中的5倍[2]。小卒中不仅存在早期神经功能恶化的风险，也存在着早期高复发的风险。本研究通过跟踪随访缺血性小卒中患者复发情况，探讨影响缺血性小卒中复发的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会同意，前瞻性纳入我院神经内科2013年1月～2015年1月入院的急性缺血性小卒中患者474例。纳入标准：（1）缺血性小卒中的诊断依照2010年Urs Fischer学者提出的标准[3]，符合以下两个条件之一即可：①基线美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分中，任何一项≤1分，其中意识评分为0分；② NIHSS≤ 3分；（2）发病 7d内就诊；（3）年龄≥18岁；（4）具备完善的颅脑和颈部血管影像学资料、临床资料；（5）此次起病前mRS评分≤2分；（6）随访两年或至终点事件发生。排除标准：（1）在终点事件发生或随访时间结束前因非缺血管疾病导致死亡；（2）因电话、地址更改等原因导致失访；（3）患者或家属拒绝配合。

1.2 资料采集

由两名中级职称医师对患者入院后的住院信息进行采集录入：（1）个人基本信息：性别、年龄、婚姻状况、文化程度、职业、发病前mRS评分等；（2）既往病史和个人史：吸烟史、严重饮酒史、既往脑卒中或TIA史、高血压病史、高脂血症、糖尿病史、心脏病史（包括缺血性心脏病、房颤及其他心脏病）等；（3）临床特征：入院时、3d后、7d后及出院时NIHSS评分、临床表现、实验室检查结果、影像学检查结果、SSS-TOAST分型、早期神经功能恶化、治疗方案等。由2 名高级职称放射科医生和1 名高级职称神经内科医生共同判读 MRI资料，当意见不一致时，经协商取得一致。

1.3 结局事件和随访

从发病时间作为起点，由两名中级职称以上的医师对患者进行至少每3个月一次的随访，时间误差不超过7d。采取电话、门诊、住院的形式对患者在本院或外院诊疗情况及是否复发进行随访，以复发、失访为终点。对于复发者，记录复发日期。

1.4 评价标准

脑卒中复发：定义为患者再次出现卒中相关的神经系统症状，并经影像学检查发现新发病灶。

吸烟：吸烟是指连续或者累积吸烟达6个月以上者，其每天吸烟至少1支。

饮酒：饮酒≥1个标准饮酒量/日，每个标准饮酒量当于 11～14g 酒精含量，持续6个月以上。

高血压：参照《中国高血压防治指南2010》诊断标准。

糖尿病：参照《中国糖尿病防治指南2003》诊断标准。

高脂血症：参照《中国脑血管病防治指南》血脂异常防治建议标准。

高同型半胱氨酸血症：根据《中国高血压防治指南2018》，将同型半胱氨酸≥15μmol/L定义为高同型半胱氨酸血症。

早期神经功能恶化：非复发导致的起病一周内NIHSS评分下降≥4分。

多发病灶：此次入院头颅MRI（核磁共振成像，Magnetic Resonance Imaging，MRI）检查发现的颅内任意部位新发病灶≥2个。表现为DWI（弥散加权成像，diffusion weighted imaging，DWI）序列上可见高信号，表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图上可见低信号，液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上可见高信号。

病灶直径：取用最大直径处数值作为病灶大小参考。多发性病灶时计算各病灶直径总和。

大动脉狭窄：经数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、（增强）磁共振血管成像[（contrast enhanced）magnetic resonance angiography，（CE）MRA]或颈部血管彩超检查发现的颅内大动脉或颈部动脉狭窄≥50%。评价血管包括：颈总动脉、颈内动脉颅外段、颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1和M2段、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉。颅外血管狭窄的计算使用北美症状性颈动脉内膜切除术 （North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）标准，颅内血管狭窄的计算使用华法林-阿司匹林症状性颅内动脉疾病 （Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）标准。对于各种血管检查的参考价值DSA＞CTA＞（CE）MRA＞血管彩超。

双联抗血小板治疗：指此次入院开始给予了连续三周以上的阿司匹林100mg qd和氢氯吡格雷75mg qd治疗，后持续使用上述剂量单抗治疗直至随访结束或发生终点事件[4]。

持续他汀类药物治疗：此次起病开始直至随访结束或发生终点事件一直持续使用他汀类药物。

1.5 统计学方法

应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，根据脑卒中复发情况分为复发组和未复发组。通过Logrank检验进行单因素分析，将P≤0.1的相关因素作为自变量纳入多因素Cox回归模型。双侧检验，P＜0.05定义为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素Cox回归分析

研究期间共收治2173例急性缺血性卒中患者，537例符合小卒中诊断标准，随访期间有6例患者因非缺血性脑血管疾病死亡，57例患者因更改居住地、变化电话号码、拒绝配合等原因导致失访。此次研究最后共计纳入474例患者。男289例，女185例，年龄（63.2±11.9）岁。两年内再发缺血性卒中患者68例，复发率为14.35%。采用Log-rank检验进行单因素统计分析，年龄≥65岁、既往脑卒中或TIA史、心脏病史、糖尿病、高脂血症、大动脉狭窄这6个方面的比较P＜0.05。见表1。

表1 复发组和未复发组单因素分析

2.2 多因素Cox回归分析

将单因素分析中的P≤0.1的相关因素作为自变量纳入多因素Cox回归分析，结果显示年龄≥65岁、既往脑卒中或TIA史、糖尿病、颅内外大动脉狭窄或闭塞是缺血性小卒中2年内再发脑卒中的危险因素。见表2。

表2 脑卒中再发的多因素Cox回归分析

3 讨论

缺血性小卒中因为起病时临床症状轻微，曾经受到一定程度的忽略。但近10年来，已经越来越受到重视，但国内外统计数据显示，小卒中的发病率仍然很高[1-2，5-6]。既往研究提示，TIA与小卒中后7d内复发风险高达8%～12%，尤其是48h以内[7-9]。近期发表的几个大型研究结果如下：CHANCE研究的1年结果显示双联抗血小板组1年内脑卒中复发率10.6%，阿司匹林单抗组1年内脑卒中复发率14.0%[10]。来自于中国国家卒中登记的数据显示小卒中1年内复发卒中的概率为13.2%[11]。P.Amarenco等[12]随访五年的多中心研究显示TIA和小卒中患者5年卒中复发率为9.5%，其中43.2%在第2～5年复发。韩国多中心卒中登记研究的结果显示小卒中和高危TIA患者3月脑卒中复发率为4.3%，1年为6.1%[13]。本研究提示2年内复发率稍较高，达到14.35%。考虑与样本来源、观察时间不同有关。上述研究多采用的是同时观察TIA与小卒中患者，本研究只纳入了小卒中患者。观察时间达两年，导致观察到发生终点事件的数据增加。

本研究单因素分析显示年龄≥65岁、既往脑卒中或TIA史、心脏病史、糖尿病、高脂血症、大动脉狭窄在两组患者中有统计学意义。纳入Cox多因素回归分析以后，结果显示年龄≥65岁、既往脑卒中或TIA史、糖尿病、颅内外大动脉狭窄或闭塞是缺血性小卒中2年内再发脑卒中的危险因素。既往研究提示，年纪是脑卒中预后与复发的重要影响因素，年龄越大，复发风险越大，预后越差[14-16]。

中国是糖尿病和高血压高发病率的国家，有数以亿计的糖尿病、高血压患者，导致我国动脉粥样硬化患者明显多于西方。多项研究提示糖尿病、高血压、既往脑卒中或TIA史、心脏病史是小卒中复发和预后不良的独立危险因素[11-12，17-20]。在分析既往国内小卒中患者数据发现，中国约40%～50%的小卒中患者存在大动脉粥样硬化改变[20-21]，大血管狭窄、颅内多发病灶是小卒中复发的独立危险因素[22]。Sylaja PN[23]的研究提示大动脉粥样硬化分型及心源性栓塞的患者易出现不同时间的症状性或非症状性梗死，说明大动脉粥样硬化分型及心源性栓塞小卒中患者易复发卒中。Yaghi S等[24]在杜兰大学和哥伦比亚大学的两个队列研究的结果也提示CT或DWI显示梗死灶和大血管病因是TIA或小卒中早期复发性脑血管事件的预测因素。在Amarenco P等[12]的研究中，同侧大动脉粥样硬化、心栓塞和ABCD2的基线评分≥4分，都与随后的卒中风险增加有关。Coutts SB在小卒中与TIA影像方面做了大量的研究工作，结果均提示大动脉粥样硬化易导致卒中复发和预后不良[9，17，25-28]。

在发布的CHANCE研究1年结果中，接受双联抗血小板治疗的小卒中患者1年复发风险较单用阿司匹林的风险低（HR：0.78；95%CI0.65～0.93）[10]。韩国多中心卒中登记研究结果显示：接受非阿司匹林抗血栓治疗策略或无抗血栓药物治疗的患者的基线风险特征较高，心脑血管事件发生率至少比阿司匹林单药治疗组高1.5倍[13]。非心源性小卒中患者的抗血小板治疗是非常必要的，虽然在本研究中未能得出双联抗血小板治疗更有效的结论。

本研究的不足之处在于单中心研究、样本量有限且没有纳入小卒中随访过程中糖尿病、高血压等治疗方案，正确合理的脑卒中二级预防治疗是减少脑卒中复发的重要因素。对于有上述高危因素的小卒中患者，更应该引起足够重视，完善相关检查，全面评估，给予合理的脑卒中二级预防治疗。