万昭 向阳

摘要：类风湿关节炎（RA）的骨破坏是导致RA患者生活质量下降的重要病理因素，几乎伴随着RA的始末，发病隐秘，预后较差。常规的免疫抑制剂、激素等疗效有限，患者经济负担重，且伴有较明显的副作用。近年来的研究报道表明，中医中药对延缓类风湿关节炎骨破坏有着较好疗效。本文对中药延缓类风湿关节炎骨破坏的研究进展进行综述，为临床和科研提供一定的参考。

关键词：中医中药;类风湿关节炎;骨破坏

中图分类号：R259                                   文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.013

文章编号：1006-1959（2019）07-0036-04

Abstract：The bone destruction of rheumatoid arthritis （RA） is an important pathological factor leading to the decline of quality of life in RA patients， almost accompanied by the beginning and end of RA， the pathogenesis is secret， and the prognosis is poor. Conventional immunosuppressive agents， hormones， etc. have limited efficacy， and the patient has a heavy economic burden with obvious side effects. Recent studies have shown that traditional Chinese medicine has a good effect on delaying bone destruction of rheumatoid arthritis. This article reviews the research progress of Chinese medicine in delaying bone destruction of rheumatoid arthritis， and provides some reference for clinical and scientific research.

Key words：Traditional Chinese medicine;Rheumatoid arthritis;Bone destruction

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性、进展性、关节及周围组织病变为特征的自身免疫病，表现为关节滑膜的慢性炎症、增生，血管翳的形成，以及关节软骨、软骨下骨等受累，继而造成关节软骨、骨和关节囊的破坏，最终导致关节畸形、融合和功能丧失[1]。软骨和骨的不可逆破坏是导致RA患者生活质量下降、残疾、甚至严重者丧失正常的劳动能力的主要原因[2]，因此，延缓RA骨破坏进程成为RA研究的重点。本文着眼于中医的辨证施治的思路，结合现阶段中医药基础研究成果与临床用药经验，将研究进展综述如下。

1中医对RA的认识

在傳统医史文献中并未提出类风湿关节炎这一病名，但根据临床患者表现来看，可将其归类为“鼓锤风”“历节”“痛风”“风湿”“白虎病”“周痹”“尪痹”“抬肩风”“肘后风”“梳头风”“鸡爪风”“坐骨风”等范畴，综合来看，可基本视为中医学之“痹证”，在中医漫长的历史中，对“痹证”的辨证众说纷纭，施治手法各有千秋，但总体而言，病因大概分为外感和内伤，病机主要认为是正虚邪凑。

就病因而言，六淫外感之中，类风湿关节炎与其中的风、寒、湿三邪关系尤为紧密。如《黄帝内经素问·痹论》有曰：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹。”并将痹证分为了阳邪风胜之行痹，阴邪寒胜之痛痹，浊气湿胜之着痹。金元四大家之一的李杲在此基础上与脾胃相联系：“胃虚脏腑经络皆无所受气，则脾病体重痛，为痛痹，为寒痹，为诸湿痹。”由此可见，“风”“寒”“湿”三邪是RA的关键病因。内伤病因则较为复杂，或为先天体质不佳，加之后天失养;或劳欲过度;或饮食不当，或为七情所伤，或他病医过之失治、误治，而致疾病的变化。这些内伤所致病因皆可引起人体脏腑内伤，经脉不通，瘀血阻滞，气血阴阳失衡，与外感病因合而为“痹证”。

从病机而论，基本病机为正虚邪凑，邪气对常人的威胁有限，当人体正气不足，外邪易乘虚而入，如内经：“……盖无虚，故邪不能独伤人。”指出邪气致病是建立在正虚的基础之上;而王宇泰在《证治准绳》中把掌指关节膨大病变者命名为“鼓槌风”，下肢膝部病变命名为“鹤膝风”，并言“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标”，指出外感为标，“肾虚本也”。现代医家对RA的病因病机也有新的认识：焦树德[3]根据其多年临床经验认为RA是在肾阳不足的同时，外受寒湿之邪所致;路志正[4]将风湿病责之为脾胃失调;朱良春[5]指出：RA起病隐缓，反复难愈，并言之“久痛入络，久必及肾”“久居湿地则伤肾”，属顽痹。综上可见，RA的发病是在脏器虚损、阴阳失和的本虚之基础上，外邪侵扰，机体腠理不密，卫气温煦固护之力减弱，经脉凝塞，风、寒、湿、热、痰饮、瘀血等邪实客于肢体、骨骼、脏腑而发为“痹证”。

2中医对RA骨破坏病因病机的认识

中医对RA骨与关节病变破坏可追溯到《内经》：“以冬遇此者为骨痹。”指出该病的易感时节，并曰：“骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”在提出“骨痹”症状表现的同时指出其相关病因。药王孙思邈在其著作《千金要方》中有云：“……历节风着人久不治者，令人骨节磋跌……”较为形象的描绘了RA晚期患者肢体骨骼的破坏、畸形。现代医家对RA骨破坏也有了更新的认识，阎小萍[6]辩证为在肾虚基础上，风寒湿热邪气乘虚入肾而发为骨损伤的尪痹。王义军[7]更重视在肝肾亏虚的基础上，邪实客于经脉，气机不畅，淤血停滞，其邪入骨，由此出现骨质损伤。吴秋玲[8]则认为病理产物痰瘀客留于骨骼，邪毒浸润日久，从而导致关节畸变，活动受限。总之，骨破坏是RA中晚期的继发症状，RA日久不愈，内外邪实杂合附着于筋骨、肌肉、脏腑，继发为骨痹。

3现代医学对RA骨破坏发生机制的认识

在正常人体中，骨吸收与骨重建时刻处于一种动态的平衡之中。而对于RA患者来说，病程始末均发现有骨质的破坏，表现为骨吸收作用的提高和骨生成作用的抑制，失衡的骨代谢导致病变处软骨下骨的骨破坏和关节附近骨组织的骨量减少[9]。Lacey DL等[10]在RA患者的骨破坏病灶处观察到破骨细胞（osteoclast，OC），并发现观察到骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是OC发育的重要的细胞外调节剂。随后的研究表明OC的异常增殖在RA患者骨破坏的发病起到了决定性的作用[11]，而OC的增殖分化并非独立的，而是受到了细胞核因子κB受体活化因子配体（RANKL）/RANK/OPG系统调控[12]。另外，某些细胞因子的水平失调也影响着RA的骨平衡[13]，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），该因子能促进OC前体细胞向OC的分化成熟，并提高体内RANKL的水平，而RANKL是OC分化的启动因子[14]，降低体内TNF-α的水平能延缓RA骨破坏。还有炎症因子白介素-17（IL-17）能促进其他因子比如IL-6、IL-8、PGE2的产生，从而使得促OC分化作用加强[15]。

4中藥防治RA骨破坏的相关研究

4.1中药及其活性成分对RA骨破坏的影响  中药及其单体成分对改善RA破坏的研究成果颇丰，何俊洲等[16]发现淫羊藿苷（ICA）抑制RANKL对c-fos和NFARc1等转录因子的诱导表达，而c-fos和NFARc1又是RANKL促进OC前体生成所必需的产物，ICA因此抑制破骨细胞的生成和活性。李伟娟等[17]发现ICA能提高OC的ERα mRNA 水平，并抑制OC的RANK mRNA水平。此外，黄慧等[18]研究了不同浓度巴戟天对体外OB-OC体系中OPG、RANKL mRNA水平的影响，结果显示巴戟天可通过提高OPG mRNA水平，同时降低RANKL mRNA的水平，从而抑制OC分化增殖及骨吸收能力。鲍蕾蕾[19]等研究了巴戟天中主要的蒽醌类化合物-甲基异茜草素对OC的影响，结果表明，这种化合物可降低TRAP酶和组织蛋白酶K的活性，并抑制OC的分化，减少了成熟OC的数量，从而减少骨组织的降解。刘金文等[20]的体外实验发现，与对照组相比，骨碎补组TRAP酶阳性细胞与成熟的多核OC的数量明显少于对照组，提示骨碎补可抑制OC前体细胞向成熟OC的转化。贾朝娟等[21]的实验发现，山药能可以促进OB和骨髓基质细胞（MSC）OPG的表达并抑制RANKL的表达，同时降低细胞因子IL-1、IL-6的水平。

4.2中医复方对RA骨破坏的影响  在复方的应用上中医更为灵活，程仕萍等[22]查阅了Pub Chem、TCMSP、Gene等网络数据库及分析平台，计算和构建出相关的分子网络和生物学通路，在比较映射分析结果后发现，在与RA骨破坏相关度高的生物通路中， 总结出了黄芪-白芍-当归-甘草的配伍组合，可能通过影响toll样受体2（Toll-like receptor 2）、以及去整合素金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM17）、过氧化体增殖物激活型受体（PPARs）等的作用靶点，从而调控细胞免疫等信号通路，调节破骨细胞免疫功能，达到延缓RA骨破坏的治疗目的。姜玉宝等[23]在临床对“肝肾亏虚，风湿瘀阻”的RA患者应用断藤益母汤（昆明山海棠，益母草，续断），与西药甲氨蝶呤对照组（MTX）相比，试验组患者的C反应蛋白、血沉（ESR）指标等均有明显改善，疗效较MTX更好，并且起效更快，其中的ESR、SDAI差异有统计学意义（P<0.05），而通过测定反映骨形成和骨破坏的状态骨代谢标志物N-MID、β-CTX[24，25]的水平发现，两组患者的N-MID较用药前升高，而β-CTX的水平降低，其结果有统计学意义（P<0.05）。由此看来，该方能够促进骨形成、抑制骨破坏，从而延缓患者的骨破坏进展。朱俊[26]应用护骨胶囊（仙灵脾、何首乌、熟地、龟甲、巴戟天、杜仲、川断、骨碎补、当归、山药等）治疗肾阳虚衰、风湿外扰的RA患者，检测指标表明，用药后患者的OPG水平升高，而RANKL水平下降，可见护骨胶囊在防治骨破坏方面有双向调节效果，既可增强OB的作用，又可以有效调控OPG/RANKL系统，从而抑制破骨细胞成熟，缓解骨破坏，改善临床症状。

在骨代谢方面也有一定的研究成果，刘冬梅[27]整理了湖北恩施州雷永恕的经验方“强骨康疏方”，在该方中雷老认识到肾主骨，骨痹之探讨多责之于肾虚，并且观察到RA患者中后期多伴有神疲畏寒、舌淡苔白、骨节寒痛等临床表现，故认为虚证以肾阳虚为主，故施以仙灵脾、骨碎补、鸡肠风、鹿角胶补肾温阳，另外RA久病成瘀，施以内红消、鸡血藤、见血飞三药补血活血，炒山药补脾肾益气。纵观全方，以补肾化瘀为主，同时兼顾补脾益气，诸药合用共奏温肾壮骨、补脾活血之功。应用该方对去势大鼠模型的实验结果显示，强骨康疏方能显著提高成骨细胞分泌合成骨特异性碱性磷酸酶的水平，提高模型大鼠血清中转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达，还能显著降低抗酒石酸酸性磷酸酶TRACP的含量，在一定程度上抑制OC活性。此外，该方能改善基质金属蛋白酶-2（MMP-2）对骨胶原的降解[28]。冯佳等[28]应用强骨康疏方研究其对去势大鼠模型的影响，发现该方能对骨小梁、以及股骨远端松质骨的立体结构起到强化作用，并有效提高骨量，且在提高提高骨保护素OPG蛋白表达的同时抑制RANKL蛋白的表达。赵小丹[29]同样以强骨康疏方应用于上述动物模型，研究该方对该模型大鼠病理组织里TGF-β/Smads通路的调控影响，结果表明，用药组在骨密度、骨组织形态、TGF-β1、Smad2、Smad4等指标上相比模型组具有改善，且对肝肾功能无明显的影响。谭珂[30]的临床研究发现强骨康疏方可以抑制绝经后骨质疏松症（PMOP）患者的反映成骨细胞（OB）活性和骨形成指标的I 型原胶原 N 端前肽（PINP）的水平，并降低反映破骨细胞（OC）活性以及骨吸收因子Ⅰ型胶原羟基端肽β（β-CTX）的含量，促进骨形成，抑制骨吸收。综上可见，中医药在复方的应用上较为灵活，实验研究与临床疗效肯定，在扶正补虚益肾的前提下，兼施以活血补血等遣方用药治则，方得以收获肯定疗效。

4.3其他治法对RA骨破坏的影响  中医药在多种给药路径上也有建树。康勤龙等[31]应用复方大黄散（大黄、栀子、红花）外敷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎，结果表明降低了血清中RANKL水平，对骨破坏的预防有一定的作用。此外，针刺、艾灸、穴位埋线、电针等方法对骨代谢也有一定的作用。

5中药延缓RA骨破坏所存在的不足与展望

随着病情的发展，RA患者的骨破坏可能会随之出现关节的畸形、融合、最终导致功能的丧失，严重影响到患者的生活，不可轻视。目前在RA骨破坏方面的机制研究取得了一定的进展，但相关治疗药物的疗效有限，且加重患者的经济负担，副作用较大。中医药在延缓类风湿关节炎骨破坏方面临床经验丰富，具备多靶点调控治疗、经济负担轻、副作用小的优势。但在单味药及复方的基础机制研究上还有待更一步的发掘。通过对传统中药作用机制的研究，寻找中药预防、延缓、治疗RA骨破坏的有效成分，探寻组方严谨、效如桴鼓的新组方，并借此进行中药新药、新方的研发，对突破RA骨破坏的治疗现状，具有重要的意义。

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