沈佳燕，冯泽豪，武睿，吴连明，卜军，姜萌*

1.上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，上海 200127；2.上海交通大学医学院附属仁济医院放射科，上海 200127；*通讯作者 姜萌 jiangmeng0919@163.com

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种常见的自身免疫性疾病，可合并心肌损伤并伴有心肌纤维化[1]，心肌纤维化与室性快速性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件相关[2]。目前临床上多采用心电图、心脏超声、血清学检测判断有无心肌病变，但不能早期发现心肌损伤。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）延迟强化序列（late gadolinium enhancement，LGE）能准确评估心肌纤维化的范围及程度，对诊断、治疗和预后分析具有重要意义[3]，但LGE的出现可能已经不是心肌早期损伤的表现，如果能发现其他无创的机械动力学指标，在心肌 LGE尚未出现时即预测心肌纤维化今后的可能发生情况，早期采取临床干预，对改善患者的生存预后意义重大，且安全，便于随访。心肌应变可通过心脏彩色多普勒超声和CMR检测获得，是一种能早期评估心肌运动及收缩功能的指标[4-6]。本研究拟观察 SLE患者心室容积及心肌应变，进一步分析心肌应变与LGE之间的相关性，探讨是否存在能够提示心肌纤维化发生的早期检测指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究，收集2014年7月—2016年11月于上海交通大学医学院附属仁济医院治疗的SLE患者及正常志愿者（对照组）。所有受试者均签署知情同意书。纳入标准：①对照组：选择健康志愿者，心电图、超声心电图和CMR 结果均正常；②SLE组：纳入符合 2012年系统性红斑狼疮国际统一临床诊断标准的患者[7]。排除标准：①年龄<18 岁或>80 岁；②合并冠心病；③纽约心功能分级Ⅳ级；④合并瓣膜性心脏病；⑤存在 CMR检查禁忌证；⑥其他系统性疾病或浸润性心肌病。本研究经仁济医院伦理委员会批准（Clinical Trials.gov 注册号为NCT03271385）。

1.2 仪器与方法 采用Philips Ingenia 3T MRI 仪进行心脏扫描，心电门控和呼吸门控进行心脏短轴与长轴（两腔、三腔、四腔）的层面快速自由稳态进动序列电影图像扫描，主要参数：视野300 mm×300 mm，层厚 7 mm，层间距 3 mm，体素大小 1.04×1.04，SENSE 2，TR 3.0 ms，TE 1.5 ms，翻转角 45°，空间分辨率2.0 mm×2.0 mm×8 mm。

1.3 图像后处理 CMR图像使用加拿大 Circle Cardiovascular图像软件（CVI42 Version 5.5.6.1，Alberta）和Precession SAAS（Heart IT，美国）图像系统软件进行后处理分析。

1.3.1 心肌应变检测 对每例受试者的CMR 电影序列分别采用CVI42 软件进行心肌应变分析。常规参数包括径向应变（radial strain，RS）、纵向应变（longitudinal strain，LS）、环周应变（circumferential strain，CS）。指定模块中导入短轴和长轴电影序列，手动勾画出舒张末期左心室内、外膜轮廓，调整后运行程序，软件将自动计算得出左心室收缩期峰值应变力。CVI42 基于心肌体素运动的追踪原理进一步分为内层心肌与外层心肌。

1.3.2 左、右心室容积指标测定 使用 Precession SAAS（Heart IT，美国）图像后处理软件进行左、右心室容积指标检测。取患者CMR 短轴电影序列，选取心动周期中的收缩末期和舒张末期，在舒张末期勾勒出心肌内膜和心肌外膜，通过Simpson 法计算左心室各项指标。

1.3.3 LGE分析 由至少 2名医师采用盲法分别根据各层心肌上延迟强化的有无判断LGE阳性与LGE阴性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 和R studio软件，正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用成组资料t检验。计数资料比较采用χ2检验。两正态分布连续变量的相关性采用Pearson相关分析。使用线性回归对左、右心室心肌应变指标进行单因素分析得到β系数与95%可信区间（95%CI），并采用多因素回归分析矫正混杂因素对心肌应变指标的影响。使用Logistic回归建立多个诊断模型，绘制受试者工作特征（ROC）曲线比较3种模型的曲线下面积（AUC）。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者临床特征 对照组共纳入正常志愿者50例，平均年龄（39±15）岁，男20例，女30例；SLE组99例，平均年龄（34±4）岁，男6例，女93例。SLE组患者较对照组年龄小（P=0.03），SLE组主要为女性（P<0.001）。SLE组体表面积（body surface area，BSA）显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。两组血清学检查和临床心功能评价比较，除脑钠肽差异有统计学意义（P=0.007），其他指标差异均无统计学意义（P>0.05）。两组服用强的松、羟氯喹等药物情况差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 左、右心室结构及收缩功能 SLE组较对照组右心室收缩末期容积/BSA 增加、右心室射血分数降低，差异有统计学意义（P<0.001）；左心室相关指标中，SLE组除左心室射血分数（LVEF）低于对照组（P=0.01）外，其余指标差异均无统计学意义（P>0.05）。SLE 心肌LGE的发生率为30%，LGE占左心室面积的 0.76%（四分位数间距为0～0.76%），较对照组差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。

表1 两组受试者基本资料比较

表2 两组受试者心室形态学、功能学及组织学比较

2.3 LGE基础上的左、右心室心肌应变 在SLE患者中，进一步跟进有或无 LGE进行亚组分析，结果发现左、右心室的LS、CS、RS 均在LGE（+）组中更低（表3）。

2.4 心肌CS与射血分数的相关性 SLE组RVEF 降低（表2），但LVEF仍在正常范围内，故评价LVEF与左心室应变间的关系（图1）。SLE组的RS、CS、LS 均低于对照组。SLE组中，整体上，LVEF与心肌RS、CS、LS 呈显著相关（r=-0.97、-0.85、0.72，P<0.001），当LVEF低于正常时，LVEF与心肌应变的相关性更强（图2）。

表3 LGE为基础的左、右心室心肌应变比较（±s，%）

表3 LGE为基础的左、右心室心肌应变比较（±s，%）

注：LS：纵向应变；CS：环周应变；RS：径向应变

项目LGE阴性组（n=69）LGE阳性组（n=30）P 值左心室LS -17.90±3.53-15.12±4.33 0.00 1 C S -15.96±3.17-13.86±3.63 0.01 R S 33.25±8.89 27.55±10.4 9 0.01右心室LS -21.42±5.23-17.35±5.84 0.00 1 C S -11.71±5.50-9.23±5.02 0.04 R S 49.83±23.2 3 35.69±24.0 0 0.01

图1 对照组与SLE组的心肌应变比较。A.对照组与SLE组GLS 比较：SLE组GLS 均低于对照组；B.对照组与SLE组GCS比较：SLE组CS 均低于对照组；C.对照组与SLE组GRS 比较：SLE组RS 均低于对照组

图2 心肌应变与LVEF的相关性。A.GLS与LVEF的相关性：LVEF对照组与LVEF降低组的GLS与LVEF呈正相关，当LVEF降低时，相关性更强；B.GCS与LVEF的相关性：LVEF对照组与LVEF降低组的GCS与LVEF呈正相关，当LVEF降低时，相关性更强；C.GRS与LVEF的相关性：LVEF对照组与LVEF降低组的GRS与LVEF呈正相关，当LVEF降低时，相关性更强

2.5 心肌CS与延迟强化的相关性 单因素线性回归分析显示，左、右心室心肌应变指标与LGE的大小均存在显著相关[左心室GLS：β=0.375，P<0.001；左心室 GCS：β=0.263，P=0.001；左心室 GRS：β=-0.291，P<0.001]，经年龄、性别、BSA 及射血分数校正后，左心室 GLS 仍与LGE面积相关（GLS：β=0.202，P=0.007）（表4）。使用Logistic回归建立3种多因素模型预测LGE的出现，模型1 仅纳入基础资料，模型 2 在此基础上加入传统的左、右心室心功能指标，模型3 中使用GLS 替代左心室射血分数（表5）。模型3 的拟合效果及预测能力较模型1、2 明显提高，AUC 由0.648 升至0.864（图3）。

2.6 组间差异性分析 Pearson 相关分析表明，2 位不同测量者间具有良好的一致性，右心室及左心室LS 的组内相关系数（ICC）分别为 0.897（0.741，0.959）和 0.918（0.793，0.968），CS 的 ICC 分别为 0.887（0.714，0.955）和 0.925（0.811，0.970），RS 的 ICC分别为 0.879（0.694，0.952）和 0.874（0.682，0.950）。

表4 LGE与心肌应变的单因素与多因素线性回归分析

表5 LGE与心肌应变的多变量Logistic回归模型比较

图3 3种模型的ROC曲线比较

3 讨论

本研究结果显示：①SLE组中，右心室收缩功能下降明显，且右心室容积扩大；②心肌 LGE的出现伴随着心肌应变降低；③当左心室收缩功能低于正常时，LVEF与心肌应变的相关性较LVEF正常时更显著；④左心室LS 可能是LGE出现的预测指标。

本研究中，在 SLE组左心室容积尚维持正常的情况下，右心室容积已出现扩大，且右心室心肌收缩功能下降，低于正常值[（51±12）%比（62±9）%，P<0.001]，与既往研究结果相符[8]。右心室功能障碍的原因尚不清楚，本研究中，46%的SLE患者同时伴有肺动脉高压，因此右心室容积与功能的改变不能完全归因于压力负荷过重[9-10]。此外，基于左心室功能仍在正常范围，左心室继发性右心室改变的可能性极小。传统的心血管危险因素、炎症介导的攻击以及免疫抑制药物的使用等均难以解释右心室心肌受累[11]，本研究在参阅文献后考虑可能与抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPL）诱导内皮细胞功能障碍有关[12]：aPL 通过结合细胞表面的β2糖蛋白I 及其与载脂蛋白E 受体2 的相互作用拮抗NO 合酶。在存在aPL 的儿童和成人SLE 中，无症状心肌缺血[13-14]和脑小血管病变[15-16]等缺血性病变可能出现，在这种情况下，即使无冠状动脉狭窄，多发性血栓性微血管病变也会导致心肌病变。

此外，SLE组患者的左心室容积指标尚维持在正常范围内时，其左心室心肌应变已降低[RS（32±10）%、CS（-19±4）%、LS（-17±4）%）]，提示心肌应变比LVEF及容积指标能更早地发现心肌损伤，与既往研究结果相符[17]，LVEF取决于容量及负荷情况，可能无法检测到早期左心室功能障碍。

本研究的另一个目的是寻找能够预测 LGE的指标。CMR 上LGE的出现是许多非缺血性心肌病心肌受累的常见表现，可能会引起室性快速性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件[2,18]。本结果显示，LGE阳性组右心室及左心室的RS、CS、LS均已明显下降，故认为如果在 LGE已存在时再做应变分析，心肌细胞可能已发生不可逆性改变，故希望能在LGE未发生前，早期发现能够预测LGE发生的指标。由于目前并非所有的临床机构均能够开展CMR，寻找其他无创检查发现LGE或其他指标预测LGE的出现具有重要的临床意义。

通过模型的构建与比较，本研究发现使用基础资料、右心室功能及心肌应变指标建立的模型较单纯使用传统指标模型具有更好的LGE预测价值，提示GLS可能是一种稳健且高价值的 LGE预测指标。在模型3 中校正相关混杂因素后，SLE患者的 GLS 每降低1%，其心室出现LGE累及的危险性增加1.18 倍（OR 1.180，P=0.02）。Williams 等[19]研究发现，在左心室质量增加患者中，LGE对 LS 的影响很小但很显著（P<0.0001），LGE每增加10%，绝对GLS 降低0.9%。在整个组中，LGE与应变比率呈负相关（r=-0.28，P=0.011）。Soesanto 等[20]研究发现，风湿性多发性硬化症患者的 LGE与GLS 呈负相关（r=-0.432，P=0.009）。在 3个应变参数中，Sakamoto 等[3]研究发现，GLS 可能是最先出现异常的指标。在左心室射血分数维持的HCM患者中可发现GLS 下降明显，而GCS 未表现出这种差异。上述研究与本研究结果一致。进一步分析发现，在未矫正年龄、性别、BSA、LVEF、RVEF 时，通过单变量及多变量分析，发现左心室应变及右心室应变与LGE发生均具有相关性，然后在进一步矫正这些混杂因素后，结果发现仅左心室RS与LGE具有相关性，而右心室应变仍与LGE具有相关性，再次证明左心室RS 对LGE可能是一个很好的预测指标。GLS 既可由CMR 获得，也可通过心脏彩色多普勒超声等方法获得，在部分存在钆剂禁忌的患者中也能预测心肌纤维化的发生[21-22]。

本研究的局限性在于仅对心肌应变进行了参数比较，应该增加应变率、位移大小以及运动达峰速度等更多可综合评价心肌形变能力的参数指标；LGE采取半定量分析，这主要是考虑非缺血性心脏病的LGE定量软件测定尚不成熟。由于本研究为横断面研究，故研究结果并未进行长期随访加以验证。

总之，对于左心室心功能正常的SLE患者，GLS已出现异常，提示可通过早期使用应变发现心肌损伤。心肌应变不仅能够早期检测出心肌运动异常，而且可能是一种理想的预测心肌纤维化发生的指标，对于检测临床治疗及指导用药疗效、改善患者的生活方式等具有一定的价值。