郑小艳， 朱晓刚， 王丽娜， 吴婷婷

苏州大学附属第一医院麻醉科(江苏苏州 215000)

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，约占全部恶性肿瘤的2%[1]。食管癌根治术因创伤大、手术时间长，是应激反应最大的手术之一，常导致术后炎症因子释放，诱发全身炎症反应[2]，术后发生器官衰竭的风险非常高[3-5]。已经有研究发现了糖皮质激素作为细胞因子的调节剂，在择期胸科手术、胃肠道手术、心脏手术以及一些脓毒性休克患者中的益处[6]，但亦有增加患者术后感染的风险[7-8]。目前，国内有关甲泼尼龙在食管癌根治术患者中的应用相关研究较少，尚未有糖皮质激素在缓解应激方面的统一意见，且无明确的降低食管癌术后并发症的有效措施。因此，本研究选用食管癌手术患者作为研究对象，探讨术前预防性使用甲泼尼龙对患者细胞因子及预后的影响，以期为食管癌根治术患者甲泼尼龙的使用提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经过我院伦理委员会审核批准，患者或其家属均签署知情同意书。收集2016年1月至2017年12月在我院接受全身麻醉择期开胸食管癌根治术的患者70例，采用计算机随机软件将患者分为甲泼尼龙组(Met组)和对照组(C组)，每组35例。麻醉医生及数据统计者均不告知试验分组情况。纳入标准：年龄18～80岁，ASA分级Ⅰ～Ⅲ级，择期于全身麻醉下行开胸食管癌根治术的患者。排除标准：术前实施放化疗、免疫疗法的患者、多发肿瘤患者、合并严重心肺功能不全或肝肾功能异常患者。两组患者的一般情况，包括年龄、性别比、体质指数(BMI)以及ASA分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别例数年龄(岁)性别(例)男女BMI(kg/m2)ASA分级(例)Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Met组3568.6±7.828721.9±3.49206C组3569.4±8.230522.3±3.510196

1.2 方法 甲泼尼龙稀释至100 mL生理盐水内，Met组患者于术前30 min静脉滴注甲泼尼龙10 mg/kg。C组患者于术前30 min静脉滴注同等剂量生理盐水。两组药物外观无任何区别。患者禁食禁饮8 h，不使用麻醉前用药。患者入室后常规监测血氧饱和度(SpO2)、呼吸频率(RR)、心电图(ECG)、心率(HR)、无创血压(NBP)。建立静脉输液通路的同时面罩给氧。所有患者均采用支气管插管全身麻醉。麻醉诱导：静脉依次注射咪达唑仑0.1 mg/kg、芬太尼0.03～0.04 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg。3 min后行经口明视支气管内插管，听诊双肺呼吸音并在纤维支气管镜引导下确认导管位置及深度，妥善固定双腔气管导管后转为机械通气，并再次确认导管的位置。麻醉维持：持续低流量吸入七氟醚1%～3%，持续泵入丙泊酚，同时根据术中情况间断给予芬太尼和顺苯磺酸阿曲库铵。根据手术进程行单肺通气(麻醉机参数设置：潮气量4～6 mL/kg，呼吸频率12～16次/min，吸呼比1∶2，维持呼气末CO2在35～40 mmHg之间)。术毕，待患者符合拔管指征后拔除支气管导管送PACU。所有患者均在出室后予以静脉自控镇痛(PCIA)。

1.3 监测指标 所有患者均于手术前(T0)、术毕(T1)、术后1 d(T2)、术后3 d(T3)、术后7 d(T4)抽取静脉血检测白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)水平。记录患者术后7 d内器官系统并发症，包括心力衰竭、呼吸衰竭、肝肾功能衰竭等各器官衰竭情况。出现以下任一情况为心力衰竭：(1)以血压校正的心率(PAR)>15持续6 h(PAR=HR×CVP/MBP)；(2)存在需治疗的心律失常。出现以下任一情况为呼吸衰竭：(1)PaCO2>50 mmHg；(2)胸片示双肺渗出影；(3)呼吸指数(RI)>2.5。出现以下任一情况为肾功能衰竭：(1)尿量<6 mL/(kg·12 h)；(2)尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶/尿肌酐(NAGI)>30。出现以下任一情况为肝功能衰竭：(1)血清总胆红素>3.0 mg/dL；(2)血清谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)>200 IU。同时记录所有患者术后吻合口瘘及切口感染的发生率。

2 结果

2.1 患者手术相关资料比较 两组患者术中所使用的晶体、胶体的量，手术时间以及失血量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

组别使用晶体量(mL)使用胶体量(mL)手术时间(min)失血量(mL)Met组1 013±88487±62323±44310±124C组978±72515±78331±40340±135

2.2 两组患者术后7 d内器官衰竭、切口感染、吻合口瘘发生率比较 Met组患者术后7 d内呼吸衰竭发生率显著低于C组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者术后7 d内肝功能衰竭、吻合口瘘、切口感染发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。两组均未出现心力衰竭、肾功能衰竭和其他脏器衰竭。

表3 两组患者术后并发症的比较 例(%)

*与C组比较P<0.05

2.3 两组患者细胞因子比较 Met组患者T1、T2、T3时点IL-6、IL-8水平显著低于C组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。Met组患者T1、T2时点IL-10水平显著高于C组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

指标组别例数T0T1T2T3T4IL-6Met组3512.1±3.0137.6±28.5∗△117.9±22.4∗△74.6±12.8∗△13.5±4.2C组3512.5±3.3442.7±80.6△473.6±78.3△155.7±31.6△14.1±5.5IL-8Met组3511.3±2.539.3±9.2∗△30.8±7.6∗△21.4±5.9∗△12.3±4.1C组3510.8±2.796.1±18.7△57.3±12.2△33.8±8.8△11.4±3.8IL-10Met组355.3±1.172.5±10.2∗△13.7±5.3∗△12.6±4.1△5.6±1.7C组355.2±1.231.5±8.6△11.0±4.6△12.2±3.8△5.4±1.5

*与C组比较P<0.05；△与T0比较P<0.05

3 讨论

食管癌是世界上第六大高死亡率的癌症[9]。尽管食管切除术是食管恶性肿瘤的主要治疗方法[10]，并且是一种主要的手术方式，但是它仍然伴随着很高的发病率和死亡率[11]。在过去的25年中，学者们进行了许多临床研究，寻找降低食管癌根治术术后并发症的药物和方法。

研究发现，IL-6主要由单核/巨噬细胞分泌，是介导炎症反应的主要内源性物质之一，参与机体炎症诱导和免疫调节过程[12]。IL-8亦是炎症因子之一，并且其水平能够直接反映炎症反应程度[13]。IL-10不但能够抑制活化的T淋巴细胞，从而抑制细胞因子的产生，间接抑制细胞免疫应答，还能在干扰NK细胞和巨噬细胞产生细胞因子的同时刺激B淋巴细胞分化增殖，促进抗体生成，是反应机体炎症状态的重要指标[14]，在创伤后的炎症反应中有保护作用。食管癌根治术因手术创伤、应激反应以及麻醉药物等诸多因素均会促使术后IL-6、IL-8、IL-10等炎症介质的释放[15-16]。

本研究两组患者术毕、术后1 d、术后3 d的IL-6和IL-8水平显著高于手术前，且各时点两者的变化趋势一致，说明手术创伤能够诱发机体炎症反应，促进IL-6和IL-8释放。该结果与Horikoshi等[17]的研究结果一致。Met组患者预防性使用甲泼尼龙，各时点IL-6、IL-8水平显著低于C组患者。这提示我们术前预防性使用甲泼尼龙能够抑制食管癌根治术患者术后炎症反应。同样，Skroubis等[18]研究证实：甲泼尼龙能够有效降低患者术后IL-6、IL-8水平，降低术后全身炎症反应综合征等各类并发症发生风险，改善患者预后。本研究中各组IL-10的变化趋势与IL-6、IL-8相同，说明机体的炎症反应和抗炎性应答在术后被一并激活了。在器官衰竭方面，Met组患者除呼吸衰竭发生率显著低于C组患者之外，其余器官衰竭发生率均与C组无差异。而Met组呼吸衰竭发生率的显著降低，可能与Met组患者术后IL-10水平有直接关系。有文献报道显示，IL-10是体内调节急性肺损伤程度的关键炎症因子，机体受创伤刺激后肺泡里巨噬细胞可以产生大量IL-10，而当肺部灌洗清除IL-10后，肺部并发症显著增加[19]。该结果提示IL-10在降低肺部并发症发生风险方面扮演着重要角色，IL-10等抗炎介质的不足更进一步促进了创伤后炎症反应的发生，亦解释了本研究中甲泼尼龙降低患者呼吸衰竭发生率的原因。

糖皮质激素类药物不但有镇痛[20]、止吐[21]作用，而且还因抑制转录因子成为目前作用最强的抗炎药物，其中甲泼尼龙抗炎作用最强。因此，本研究设计在术前就使用甲泼尼龙以尽早抑制炎症反应的发生和扩大。Takeda等[22]和Matsutani等[23]发现10 mg/kg预防剂量的甲泼尼龙，可以有效抑制术后炎症反应，因此本研究也采用10 mg/kg的剂量。

既往有研究认为甲泼尼龙作为糖皮质激素类药物，能够抑制机体免疫反应，甚至增加术后感染的发生风险[24]。但本研究中两组患者术后切口感染发生率差异无统计学意义。因此，术前预防性使用甲泼尼龙并未增加术后感染风险。

本研究尚存在以下局限性：首先，受试验条件所限，本研究仅检测IL-6、IL-8、IL-10，甲泼尼龙抑制细胞因子的作用尚需检测其他更多种类的细胞因子加以评估。其次，本研究未实施远期随访，故甲泼尼龙对患者远期预后的影响尚需大样本长期随访的随机对照试验加以验证。

综上所述，甲泼尼龙能够有效降低食管癌根治术患者细胞因子水平，降低呼吸衰竭发生率，改善患者预后。