李红霞， 翁亦齐， 喻文立△， 王刚， 郑磊， 李静

1天津市第一中心医院麻醉科(天津 300192)； 2天津市大港医院麻醉科(天津 300270)

中国是先天性肝脏疾病和胆道畸形的高发国家，每年新生儿中约有2 000万例发病，先天性胆道闭锁发病约3 000例[1]，肝移植术是治疗小儿终末期肝脏疾病的有效手段，术中肝脏缺血再灌注不仅造成肝脏组织损伤，同时将不同程度的引起远隔器官肾脏的损伤[2]，急性肾损伤是肝移植术后病死率增加的重要危险因素[3-4]，严重影响患儿预后，研究表明，中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL)和胱抑素C(Cys C)是检测肾功能损伤早期且敏感的标志物[5-6]，不受机体营养状态、肌肉含量、年龄体重等的影响。炎症反应和氧化应激与急性肾损伤的发生密切相关[7]，肝移植术中下腔静脉阻断导致循环剧烈波动及新肝开放后的缺血再灌注损伤，可刺激TNF-α和IL-18的产生，两者为促炎细胞因子，这些炎性因子又可加重肾损伤。有实验证实，右美托咪定能够降低血肌酐水平而发挥肾保护作用[8]。然而右美托咪定对于NGAL和Cys C的研究很少报道。本实验研究右美托咪定对亲体肝移植患儿肾损伤标志物和炎症因子的影响，探讨右美托咪定对肝移植患儿的肾保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经过医院伦理委员会同意批准，并且与患儿监护人签署知情同意书。2017年9月至2018年6月择期选择亲体肝移植术患儿60例，男29例，女31例，年龄5～15个月，体重5.5～10.0 kg，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，纳入标准：未合并心、肺、肾及脑功能异常的患儿，未见房缺、室缺等先天性心脏病的患儿。排除标准：心、肺、肾功能衰竭或脑病的患儿。随机数字表法将其分为两组：右美托咪定组(D组)和对照组(C组)。D组麻醉诱导之后静脉输注右美托咪定(批号：H20090248，江苏恒瑞医药股份有限公司)负荷剂量1 μg/kg，输液泵持续输注10 min，随后以0.3 μg/(kg·h)持续输注直至手术结束；C组给予同等容量的生理盐水。两组患儿年龄、体重比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

组别例数性别(例)男女年龄(月)体重(kg)C组3014169.6±2.38.1±1.4D组30151510.3±3.28.4±1.3

1.2 麻醉方法 患儿入室前建立静脉通路，入手术室后监测心率(HR)、心电图(ECG)、血压(BP)和血氧饱和度(SpO2)。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.1～0.15 mg/kg、芬太尼3～5 μg/kg和维库溴铵0.8～1.0 mg/kg。行气管插管后予机械通气，参数如下：氧浓度：40%～50%，吸入氧流量1 L/min，潮气量8～10 mL/kg，通气频率20～26次/min，吸呼比1.0∶(1.5～2.0)，PETCO2：35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉诱导后，在超声引导下进行右颈内静脉穿刺置管术和桡动脉穿刺置管术，监测中心静脉压和有创动脉压。麻醉维持：吸入1.5%～2%七氟醚，间断静注芬太尼1～3 μg/kg，持续泵注顺阿曲库铵1～2 μg/(kg·min)维持肌肉松驰，必要时手术中静脉泵注多巴胺维持循环平稳。当Hb<80 g/L时静脉输注红细胞悬液，依据凝血功能检验结果静脉输注冰冻血浆。

1.3 标本采集和指标测定 于手术开始前即刻(T1)、门静脉阻断30 min(T2)、门静脉开放3 h(T3)和术后24 h(T4)留取中心静脉血样和尿样3 mL，常规室温条件下3 000 r/min进行血样离心15 min，将上层血清放置于-80℃的冰箱保存。使用ELISA法检测血清、尿NGAL，血清、尿Cys C水平以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6和IL-18浓度，肝移植手术前置入导尿管，精密尿袋留取患儿尿量并记录。

2 结果

2.1 两组患儿术中各指标的比较 与C组比较，D组患儿失血量、红细胞和血浆输入量差异无统计学意义(P>0.05)，术中患儿尿量增多(P<0.05)。见表2。

指标例数失血量红细胞输入量血浆输入量尿量C组30162±31145±28226±51323±62D组30159±27139±24218±43570±71∗

*与C组比较P<0.05

2.2 两组患儿各时点血清和尿NGAL和Cys C水平的比较 与T1时比较，两组患儿T3～T4时血清NGAL和Cys C水平、T2～T4时点尿NGAL和Cys C水平明显升高(P<0.05)。与C组比较，D组T3～T4时血清NGAL和Cys C水平、T2～T4时点尿NGAL和Cys C水平明显降低(P<0.05)。见表3。

2.3 两组患儿各时点血清TNF-α、IL-6和 IL-18水平的比较 与T1时比较，两组患儿T2～T4时血清TNF-α、IL-6和 IL-18水平升高(P<0.05)。与C组比较，D组T2～T4时血清TNF-α、IL-6和 IL-18水平明显降低(P<0.05)。见表4。

指标组别例数T1T2T3T4血清NGALC组305.7±1.47.1±1.256.5±17.6∗∗32.4±10.5∗∗D组305.9±2.07.8±1.531.4±11.0∗∗△△20.1±9.6∗△△尿NGALC组307.9±2.241.9±22.3∗∗88.7±31.4∗∗51.2±19.1∗∗D组307.6±2.019.7±6.95∗∗△34.6±16.6∗∗△△23.9±8.9∗∗△△血清Cys CC组300.66±0.320.79±0.261.67±1.01∗∗1.70±0.81∗∗D组300.71±0.370.76±0.281.14±0.62∗∗△0.93±0.52∗△尿Cys CC组301.1±0.61.8±0.9∗2.2±1.0∗∗2.1±0.9∗∗D组301.0±0.51.4±0.6∗△1.6±0.7∗△1.4±0.4∗△

与T1时比较*P<0.05，**P<0.01；与C组比较△P<0.05，△△P<0.01

组别指标例数T1T2T3 T4 TNF-αC组3034±5115±10∗186±12∗145±11∗D组3035±465±6∗△92±10∗△78±10∗△IL-6 C组3072±6141±12∗171±16∗140±13∗D组3065±5 99±6∗△112±9∗△91±11∗△IL-18C组3017±581±9∗132±13∗106±13∗D组3016±450±7∗△77±10∗△64±11∗△

*与T1时比较P<0.05；△与C组比较P<0.05

3 讨论

肝移植术是终末期胆道闭锁患儿的唯一有效救治方式，但肝移植术中下腔静脉阻断导致循环剧烈波动及新肝开放后机体炎症因子大量释放易诱发不同程度肾损伤，影响患儿预后[9]。因此，早期发现肝移植患儿的肾损伤具有重要的临床意义。本实验参照文献[10]以及预试验研究结果，选择右美托咪定负荷剂量1 μg/kg和维持剂量0.3 μg/(kg·h)的给药方法。

研究结果显示，与C组相比，D组患儿尿量明显增多，可能与术中静脉持续输注右美托咪定，激动α2受体，减少血管加压素释放，抑制交感神经系统的兴奋性、降低肾素分泌、改善肾血流[11]、减少肾小管对钠离子的重吸收，从而发挥利尿作用有关。

NGAL属于脂钙蛋白运载族成员，在肾组织大量表达，并被释放到血浆和尿液中，在缺血时显著上调，是检测肾功能损伤敏感的标志物[12]。Cys C是反映肾小球滤过功能的内源性标志物，而肾脏是清除血循环中Cys C的唯一场所。因此，无论是轻、中、重度肾功能损伤，血清Cys C均具有较高的敏感性[6]，Cys C在反映老人、小儿、肝移植以及营养不良等特殊群体方面，急性肾损伤的诊断优于肌酐[13]。而且NGAL和Cys C两者均不受机体营养状态，肌肉含量，年龄体重的影响，是近年来诊断肾损伤常用的早期指标。本研究结果显示，肝移植手术患儿在门静脉开放3 h至术后24 h，血清、尿NGAL以及Cys C浓度均升高，提示行肝移植患儿术中、术后存在不同程度的肾功能损伤。

炎症反应和氧化应激与急性肾损伤的发生密切相关。肝移植术中操作较复杂，进入无肝期，阻断受体下腔静脉，待血管吻合完毕，血管开放进入新肝期，这个过程存在缺血再灌注损伤，缺血再灌注可刺激TNF-α、IL-6和IL-18的产生，三者为促炎细胞因子，这些炎性因子又可加重肾损伤[14]，本研究结果显示，门静脉阻断30 min至术后24 h，血清促炎因子水平均明显升高，提示促炎细胞因子的大量释放可能是引起肝移植患儿肾损伤的重要原因。

右美托咪定是常用的静脉麻醉药，有研究显示，具有抗炎、抗交感和维持循环稳定的作用[7]，本研究中，D组患儿门静脉开放后3 h至术后24 h，血清NGAL和Cys C，门静脉阻断30 min至术后24 h，尿中NGAL和Cys C以及TNF-α、IL-6和IL-18水平均明显低于C组，提示右美托咪定能够减轻肝移植术缺血再灌注所致的肾损伤，可能与抑制促炎性因子的大量释放有关。

综上所述，右美托咪定通过抑制肾损伤标志物和促炎性细胞因子的释放，从而改善亲体肝移植术患儿的肾脏功能。