周 全， 李海霞， 王 丽， 刘仁斌

[1. 十堰市人民医院（湖北医药学院附属人民医院） 中医科， 湖北 十堰 442000； 2. 湖北医药学院基础医学院， 湖北 十堰 442000］

骨关节炎是最常见的关节疾病， 也是发达国家和发展中国家最常见的致残因素， 其中膝骨关节炎发病率最高，致残情况最常见[1］。 膝骨关节炎发病率随着年龄的增长而提高， 随着全球老龄化加剧， 未来该病会给社会带来更大的影响[2］。 膝骨关节炎以关节功能受损， 伴随不同程度的关节疼痛、 功能受限和生活质量下降为主要表现[3］。 骨关节炎病因复杂， 传统认为与机械因素、 创伤和超负荷相关。近年来， 遗传、 人体测量学因素、 代谢、 局部炎症被认为参与了其病理生理学过程。 其中， 肥胖与年龄都是与膝骨关节炎发生相关的最重要的高危因素。 研究表明血浆和关节滑液中的脂肪因子如瘦素、 脂联素、 抵抗素、 内脂素都与膝骨关节炎的发生频率和严重性相关[2-3］。 目前临床应用关通舒胶囊能有效缓解膝骨关节炎患者临床症状， 运动疗法也被认为是治疗膝骨关节炎的有效办法[4-7］。 本研究通过观察关通舒胶囊联合运动疗法对风寒湿痹证膝骨关节炎患者关节滑液脂肪因子瘦素、 脂联素、 抵抗素、 内脂素和趋化素的影响， 探讨其可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 130 例病例均来自湖北医药学院附属人民医院2016 年3 月至2018 年3 月诊治的膝骨关节炎患者，中医辩证为风寒湿痹证。 通过随机数字表法， 将130 例病例分为对照组与观察组， 各65 例。 治疗4 周后共脱落、 失访7 例， 最终123 例患者纳入统计分析。 观察组63 例， 其中男性27 例， 女性36 例， 年龄41 ～75 岁， 平均（60.36±7.78） 岁， 病程2～31 月， 平均（10.1±5.7） 月； 对照组60 例， 其中男性26 例， 女性34 例， 年龄39～75 岁， 平均（59.15±8.21） 岁， 病程3 ～33 月， 平均（10.9±6.1） 月。2 组患者在性别、 年龄、 病程方面比较， 无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准 ①符合膝骨关节炎（风寒湿痹证） 诊断的患者， 西医诊断标准参照中华医学会风湿病学分会2010年修订的《骨关节炎诊断及治疗指南》[8］， 中医诊断标准参照《膝骨关节炎中医诊疗专家共识（2015 年版） 》[9］；②年龄35～75 岁； ③符合X 射线分级诊断标准中的Ⅰ～Ⅲ级患者； ④知情同意加入本研究。

1.3 排除标准 ①未全程参与本研究者； ②合并严重的心、 肝、 肾等脏器疾病或自身免疫性疾病； ③膝关节其他病患； ④近3 个月治疗过膝骨关节炎； ⑤药物过敏者；⑥妊娠或哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 2 组患者均给予运动疗法治疗， 包括①股四头肌肌力训练（患者取仰卧位， 膝关节伸直， 收缩股四头肌， 抬高患肢15 cm 并保持5 s， 放松股四头肌， 患肢落回床面， 重复进行练习。 15 个回合为1 组， 每天3 组）[10］；②关节活动度训练（以主动运动为主， 在非负重状态下屈伸膝关节， 每组20 次， 每天练习3 组。 部分患者关节活动障碍明显的， 运动范围逐渐增大到自身可耐受范围）；③有氧训练（平路步行， 1 次／d， 45 min／次）。 对照组口服塞来昔布胶囊 （辉瑞制药有限公司， 国药准字J20140072）， 0.2 mg／次， 1 次／d； 观察组在对照组治疗基础上加服关通舒胶囊（云南良方制药有限公司， 国药准字Z20025302）， 口服， 2 粒／次， 3 次／d。 2 组疗程均为4 周，每2 周复诊1 次， 对治疗过程中不良反应进行记录。

1.5 观察指标 症状指标： 分别于治疗前后测量2 组患者国际视觉疼痛模拟量表评分 （VAS） 和骨关节指数（WOMAC） 评分。 脂肪因子指标： 分别于治疗前后采集2组患者的膝关节滑液， 通过ELISA 测定其中瘦素、 脂联素、抵抗素、 内脂素和趋化素的含有量。 ELISA 试剂盒购自武汉华美生物有限公司， 操作严格按照说明进行。

1.6 疗效评价标准 临床效果评价采用膝关节指数评分WOMAC 评分， 参照尼莫地平法， 疗效指数= [（治疗前-治疗后） ／治疗前］ ×100%。 疗效指数≥80% 为痊愈；50%≤疗效指数＜80%为显效； 25%≤疗效指数＜50% 为有效； 疗效指数＜25%为无效[11］。

2 结果

2.1 疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）， 见表1。

表1 2 组患者疗效比较（例）

2.2 治疗前后VAS 评分和WOMAC 评分比较 2 组患者治疗后VAS 评分和WOMAC 评分均下降（P＜0.05）， 且治疗后观察组的评分均低于对照组（P＜0.05）， 差异具有统计学意义。 见表2。

表2 2 组患者治疗前后VAS 和WOMAC 评分比较

表2 2 组患者治疗前后VAS 和WOMAC 评分比较

注：与同组治疗前比较，∗P ＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

观察组 治疗前 63 7.84±0.82 52.49±8.67治疗后 63 2.56±0.43∗△ 39.23±6.09∗△对照组 治疗前 60 7.69±0.78 51.57±8.79治疗后 60 4.63±0.57∗ 45.06±7.48∗

2.3 治疗前后瘦素、 脂联素、 抵抗素、 内脂素和趋化素比较 治疗后， 2 组患者关节滑液中脂联素水平均无显著改善（P＞0.05）， 而瘦素水平均明显下降（P＜0.05）， 且观察组较对照组改善更显著（P＜0.05）。 治疗后观察组关节滑液中内脂素水平显著上升， 抵抗素和趋化素水平均显著下降（P＜0.05）， 而这些指标在对照组中无明显变化（P＞0.05）。 见表3。

表3 2 组患者治疗前后瘦素、 脂联素、 抵抗素、 内脂素和趋化素比较

表3 2 组患者治疗前后瘦素、 脂联素、 抵抗素、 内脂素和趋化素比较

注：与本组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 时间 例数／例 瘦素／（ng·mL-1） 脂联素／（μg·mL-1） 抵抗素／（ng·mL-1） 内脂素／（ng·mL-1） 趋化素／（ng·mL-1）观察组 治疗前 63 15.84±8.82 2.37±2.01 6.17±5.76 1.37±1.12 128.61±12.31治疗后 63 8.59±4.94∗△ 1.74±1.63 4.19±4.31∗△ 2.11±1.79∗△ 64.08±7.34∗△对照组 治疗前 60 14.53±7.98 2.45±2.25 6.34±5.92 1.34±1.25 126.22±11.17治疗后 60 10.77±5.34∗ 2.26±2.14 6.04±5.43 1.44±1.28 122.90±10.56

2.4 不良反应 在治疗过程中， 对照组共有5 例退出临床试验， 3 例因为疗效不满意而退出， 1 例不能坚持服药， 1例不能坚持运动疗法； 观察组共有2 例退出临床试验， 其中1 例因不能坚持服药自行退出， 1 例不明原因失访。 2 组均无恶性不良反应。

3 讨论

膝骨关节炎是一种退行性疾病， 其高发病率和对患者生活质量的潜在影响对该领域更高质量的研究提出了要求[3］。 其发生是一个长期、 由多种因素共同参与的过程，具体机制尚不清楚， 近年来研究表明肥胖是膝骨关节炎独立危险因素， 并提示脂肪因子参与了疾病的发生与发展。瘦素是第一个被发现的脂肪因子， 越来越多研究表明瘦素在软骨中起促炎促分解作用。 脂联素、 抵抗素和趋化素与多种炎性疾病相关， 可介导关节软骨细胞炎症反应。 内脂素与软骨降解相关， 但近期有研究表明其可能在膝骨关节炎中具有保护作用[2，12］。

膝骨关节炎在祖国医学属“痹证” “骨痹” “膝痛” 范畴。 素问《痹论篇》 曰“风寒湿三气杂至， 合而为痹也”，《张氏医通·诸痛门》曰“膝者， 筋之府， 无有不因肝肾虚者， 虚者风寒湿气袭之”， 禀赋不足、 年老体弱、 肝肾不足， 加之风、 寒、 湿邪侵入关节， 气血运行失调、 气滞血瘀、 经络关节痹阻不通而引发本病， 风寒湿邪为主要致病因素， 治宜疏风散寒除湿止痹。 关通舒胶囊的主要成分为功劳木、 飞龙掌血、 血满草、 海桐皮、 稀莶草、 火把花根、倒扣草， 其中飞龙掌血和海桐皮性温， 具有祛风除湿、 散瘀止痛之功效， 为君药， 二药配伍， 使风寒湿邪得除， 血脉得通， 则疼痛自止； 火把花根、 血满草、 稀莶草舒筋活络利关节， 为臣药， 使经络得通， 关节活动自利； 功劳木、倒扣草清郁热， 为佐药， 抑制主药热性， 诸药合用可祛风除湿、 散寒通络， 主要用于风寒湿邪痹阻经络所致关节疼痛、 屈伸不利[13］。

运动疗法费用低， 可操作性强， 能改善关节功能， 对膝骨关节炎效果良好， 在国内外骨关节炎治疗指南中均被不同程度推荐。 大腿肌肉无力是膝骨关节炎活动受限的确定危险因素之一[4］。 本研究通过直腿抬高来训练股四头肌肌力， 通过屈伸膝关节训练关节活动度， 辅以平路步行的有氧运动， 这些均为治疗膝骨关节炎的主要运动疗法。 多项研究表明， 力量训练可提高肌梭的数量和敏感性， 降低肌肉的疲劳感， 这都将提高本体感觉的准确度和膝关节的稳定性， 运动疗法可促进关节内滑液的循环、 减轻炎症、缓解关节疼痛和僵硬， 进而减缓疾病进展[4，14-16］。

关通舒胶囊和运动疗法在临床上治疗膝骨关节炎风寒湿痹证疗效确切， 但其是否可改善关节滑液局部脂肪因子水平在临床上鲜有研究[5-7］。 本研究中， 2 组患者治疗后VAS 评分、 WOMAC 评分及瘦素水平均有显著下降， 且观察组的改善程度优于对照组， 治疗后观察组关节滑液内脂素水平显著上升， 抵抗素和趋化素水平均显著下降， 而这些指标在对照组中无明显改善。 Calvet 等研究表明， 关节滑液中内脂素可能是膝骨关节炎保护因素， 本研究与其结果一致。 综上所述， 关通舒胶囊联合运动疗法可能通过改善关节腔滑液的新陈代谢， 调节脂肪因子的水平来治疗膝骨关节炎风寒湿痹证， 而其具体药理机制有待进一步研究。