刘晓雨，陈召，赵晓昱，王彦飞

(天津科技大学 化工与材料学院 天津市海洋资源与化学重点实验室，天津 300457)

维生素在体内发挥着重要作用[1]，主要从饮食或口服维生素药物中得到，其中维生素A、维生素C和维生素E占有的市场份额较大，且这三种维生素药品的原料药均为晶体形态，因此晶体的结晶形态决定了产品质量的好坏。结晶作为一种环境友好的单元操作，它的实质是通过改变溶质分子组装的形式达到改善晶体性能的目的[2]，实现这个目标的方法和设备配置取决于化学品的性质、产品规格和生产规模。对药物晶体产品的设计一般从下面几方面考虑：多晶型的控制、粒度和粒度控制、结晶操作方式的选择等，本文主要从这几方面概述维生素生产中工业结晶技术的应用。

1 维生素生产中的多晶型现象

多晶型是具有相同的化学组成，而晶体内部具有不同的分子排列或不同的分子构象的晶体，这种现象在固体晶体中是普遍存在的[3]。不同的固体晶型表现出不同的理化性质，如：溶解度、熔点、颜色、形状、密度、硬度、光学性质等，导致其稳定性和和生物利用度有所不同[4-5]，这些性质影响药物的药效以及后期的加工、制剂、储存过程等。因此在晶体设计中可以通过控制晶体的晶型来达到控制产品品质的目的。

国内外的大型企业以及药物研发单位对药物多晶型的研究非常关注，一方面可以对药物进行更加全面的了解，并且为新药的研发提供数据支撑，另一方面对多晶型药物的研究可以找到市面药物的替代品，制备仿生药，打破市场垄断[6]。

表1列出部分对维生素多晶型研究的文献。

表1 已报道的关于维生素多晶型研究的部分文献

因多晶型药物的理化性质和生物利用度的不同可能会对药物的稳定性和生产过程产生很大的影响[13]。例如专利[14]发现维生素B2有无水Ⅰ型、无水物Ⅱ型、无水物Ⅲ型、一水合物和四水合物6种晶型，熊婧等[9]深入研究了一水合物和无水Ⅰ型两种晶型，发现在湿空气中一水合物没有无水Ⅰ型稳定，会吸收湿空气，一水合物在吸收水分之后晶体结构并未发生改变，但结晶度有所下降，并且在加热的过程中一水合物转化成更加稳定的晶型。

Rane[11]等发现维生素K3有1a和1b两种晶型，其分别是在温度为300 K和277 K的乙醇中结晶得到的，解析了晶体的分子结构并进行了抗癌效果的研究。经过研究发现，从图1可以看出，两种晶型的晶习分别是针状和块状的，针状的晶体产品易聚结，导致产品的粒度分布不均匀，产品的流动性较差，从药品生产以及后期制剂的制备和储存的角度考虑，晶型1b是较好的可利用晶型。在对酶活性的抑制实验中发现，晶型1b对酶的活性具有较好的抑制作用。在以后对维生素K3抗癌特性的深入研究，经过临床试验，有望成为较好的抗癌药物。经过实验分析，可发现1b晶型是更有发展前景的优势晶型。

图1 晶体的显微照片

2 维生素晶体的粒度控制及制剂

产品粒度以及粒度分布是衡量产品质量好坏的重要指标，影响结晶操作方式的选择，影响产品的溶解性、流动性等，并且受到溶剂间的相互作用、成核速率和生长速率的影响[15]。恒旭红和董云军等[16-17]通过重结晶优化实验制备维生素，考察了结晶温度、溶剂配比和搅拌速率等因素对晶体粒度的影响，得到平均粒径在200 μm以上的晶体，解决了产品的粒度分布不均、形状不规则的问题。

在药品加工生产过程中，制剂是实现药品功能商业化的最后一步。不论是单一的制剂还是复合制剂，常见的制剂类型除了片剂以外，还有颗粒状、胶囊状、软胶囊、粉末状、油滴剂(鱼肝油精)以及口服液剂型等[18-19]，不同的药物剂型对于药物有效成分的吸收和药效的发挥具有很大的影响，因此选择合适的制剂剂型对于更好的发挥药物疗效至关重要[20-21]。目前B族维生素以口服剂型为主，通常情况下口服液在人体的吸收速率比片剂、胶囊剂、软胶囊的快，维生素A、维生素E也可制成口服类的剂型，但是由于片剂具有口服方便、经济实惠等特点是人们选择片剂的理由。

3 维生素生产中的结晶工艺

目前，维生素的分离方式有很多种，主要有层析法、超滤法、离子交换树脂法、分子蒸馏法、双向萃取和结晶法等[22-25]，其中结晶法可以控制维生素晶体的纯度、晶型和晶习等[2]。结晶法制备维生素主要有间歇结晶和连续结晶两种操作方式。

间歇结晶一般常用的操作方式主要有冷却结晶、溶析结晶和蒸发结晶法。曹晓伟等[26]以乙醇作为溶析剂，通过溶析结晶的方式提纯维生素C，产品的收率达到75%以上。Eggers等[27]研究了维生素C冷却结晶过程中的粒度及晶习，并制备得到粒度均匀、方块状的晶体。在实际生产过程中，为了节省成本、时间等，需要采用耦合的方式结晶，如冷却-溶析结晶[28]、蒸发-溶析结晶[29]等，或耦合新的结晶技术，如添加超声波和助剂[30-31]等。

传统的药物结晶大多数都是采用间歇操作，但是连续结晶因其具有能够有效控制产品形态的重现性、增加产率、缩小生产的时间、提升经济效益和减少设备投入、具有灵活性[32-33]等优势受到广泛的应用。虽然连续结晶有诸多的优点，但是在生产中仍然要面对很多的问题，例如如何避免出现细晶、粒度不均、结晶器壁或管道结垢，保持结晶系统的长期稳定等。采用间歇结晶[27]和连续结晶[34]生产维生素C，得到的产品晶习(见图2)进行比较发现，间歇结晶得到的产品颗粒均匀，而连续结晶得到的产品粒度不均且出现细晶。

4 结论与展望

结晶作为制备维生素的主要生产方式，因此对维生素结晶过程的研究意义重大。对于药物多晶型的研究，深入了解晶体的物理特性以及内部结构，可以有效改善药物的品质，另外药品的溶解度、密度、流动性和生物利用度对药品的制剂过程至关重要。通过调节结晶的工艺来控制结晶产品的粉体性能，以满足后期的产品加工和储存的质量要求。

现代社会对药物技术的发展提出了更高的要求，未来维生素生产会向着规模化、连续化的方向发展，并且需要实现药物制剂功能化的应用。成本更低的新工艺、连续结晶产品晶型和粒度的精确控制等方面仍然是需要科研人员攻克的主要技术难关。