翁建清，周筱倩，张赛婷，伍智敏，梅安江，董术播，柯中炉

(台州职业技术学院 生化制药研发中心，浙江 台州 318000)

3,4-二甲氧基肉桂酸可作为抗帕金森伊曲茶碱药物、抗肾上腺素药艾司洛尔等中间体[1-3]。肉桂酸及衍生物的合成方法比较多，有Perkin法、Knoevenagel法、肉桂醛氧化法、苯乙烯-一氧化碳法等[4]。常用的是Perkin法与Knoevenagel法，Perkin法是肉桂酸制备最经典的方法，常作为《有机化学实验》教学项目之一。但Perkin法缩合反应需要在回流下反应，温度较高(160～180℃)，易造成反应物中的醛自身聚合、歧化等副反应，从而使产率偏低等问题。而Knoevenagel法是将乙酸酐改为具有两个吸电子基的活泼亚甲基丙二酸，并采用吡啶、哌啶等有机弱碱作为催化剂，此法较Perkin法反应温度较低、产率高、工艺简单、产物纯度好等优点[5]。本文通过Knoevenagel法合成3,4-二甲氧基肉桂酸，并通过正交实验优化了工艺条件。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

LC-20A高校液相色谱(配紫外检测器)，日本岛津(Shimadzu)公司；WRS-2A数字熔点仪，上海仪电物理光学仪器有限公司；AVANCE Ⅲ型核磁共振波谱仪(500 MHZ)，瑞士布鲁克(Bruker)公司；1260RRLC/500-MS离子阱液质联用仪，美国安捷伦(Agilent)公司；FT-IR200傅立叶红外光谱分析仪，美国尼高力仪器公司；ZF-20D暗箱式紫外分析仪，上海顾村光电仪器厂；RE-2000B旋转蒸发器，上海亚荣生化仪器厂；DF101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义予华仪器有限公司。

丙二酸、哌啶、吡啶、三乙胺、甲苯、盐酸、氢氧化钠、无水醋酸钾，分析纯，杭州化学试剂有限公司；3,4-二甲氧基苯甲醛，分析纯，阿拉丁试剂(上海)有限公司。

1.2 实验方法

实验装置如图1，在100 mL三口烧瓶中加入丙二酸3.75 g(0.036 mol)、哌啶0.9 mL(0.009 mol)、干燥的吡啶15 mL，称取3,4-二甲氧基苯甲醛4.99 g(0.03 mol)溶解到10 mL吡啶中并倒入到恒压滴液漏斗当中，加热控温在90℃，开始滴加3,4-二甲氧基苯甲醛的吡啶溶液，大约30 min滴加完毕，继续在85～90℃下反应2.5 h。反应毕，冷却至室温，将反应物转移至100 mL单口烧瓶，在旋转蒸发仪上减压蒸干。

往烧瓶中加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH值约为8，中和3,4-二甲氧基肉桂酸成钠盐而溶于水中，然后加入适量活性炭，煮沸脱色后趁热过滤，滤饼用少量蒸馏水洗涤2～3次。将滤液转移到烧杯中，一边搅拌一边往烧杯里加入浓盐酸，调节pH值为2～3，将烧杯放在在冰水浴中，进行冷却析晶约半小时，抽滤即得白色的3,4-二甲氧基肉桂酸粗品，粗品产率达到85.7%。粗品用95%乙醇重结晶，真空干燥，得到4.76 g白色粉末，总收率为76.5%。熔点测定为180～183℃(文献为181～184℃)。

图1 实验装置图

2 结果与讨论

2.1 催化剂的选择及用量

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、各催化剂0.009 mol，90℃下反应2.5 h的条件下，考察了不同催化剂对反应的影响，其结果见图2。

图2 不同催化剂对产品收率的影响

以醋酸钾、三乙胺、哌啶和吡啶作为催化剂时都是以甲苯作为溶剂，从图2可以看出，哌啶催化效果最好，醋酸钾催化效果最差。原因是丙二酸的α-H比较活泼，在弱碱催化下，就能产生足够的α位碳负离子，对底物苯甲醛衍生物进行亲核加成反应生成中间体，再进过消去反应、脱酸反应得到肉桂酸衍生物。但如果碱性太强如醋酸钾，容易造成苯甲醛衍生物发生自身聚合、歧化反应从而导致产率偏低。碱性较弱如吡啶催化效果也不理想。以吡啶直接作为溶剂、哌啶作为催化剂，产品收率得到较大地提升。是因为吡啶在反应中既作为溶剂，又作为缩合剂，有利于中间产物的脱水和脱酸反应，从而提高了产率。

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、吡啶作溶剂，90℃下反应2.5 h的条件下，考察了不同哌啶用量对反应的影响，其结果见图3。

图3 催化剂的用量对产品收率的影响

从图3可以看出，随着哌啶用量的增加，产品收率也快速增加，但哌啶与3,4-二甲氧基苯甲醛物质的量比达到0.30以上时，产品收率趋于稳定。因此，哌嗪用量为3,4-二甲氧基苯甲醛的约0.3倍能得到比较理想的产率。

2.2 反应物料配比对反应的影响

在3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶剂，90℃下反应2.5 h的条件下，3,4-二甲氧基苯甲醛采用边滴加边反应方式，考察了丙二酸与3,4-二甲氧基苯甲醛物质的量比对反应的影响，其结果见图4。

反应物物料配比对产品收率的影响也比较大，若3,4-二甲氧基苯甲醛过量，则过量的苯甲醛可能发生自身聚合、氧化等副反应，从而影响产品的质量，故一般以丙二酸适当过量为宜。3,4-二甲氧基苯甲醛采用边滴加边反应的方式，其目的也是为了保持丙二酸在反应过程中大大过量，不仅能减少丙二酸的用量，而且能提高产品的质量。增大丙二酸的用量，反应的产率也随之增大，但从图4可以看出，丙二酸增大1.2倍以后，进一步增大丙二酸的用量，反而使产品收率降低了。其主要原因是丙二酸比例增大，会降低碱性催化剂的催化效果。同时丙二酸用量增加也造成了丙二酸的浪费。因此，丙二酸用量1.2倍比较合适。

图4 反应物料配比对产品收率的影响

2.3 反应温度对反应的影响

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶剂，反应2.5 h的条件下，考察了不同反应温度对反应的影响，其结果见图5。

图5 反应温度对产品收率的影响

由图5可以看出，随着反应温度的升高开始产品收率也快速提高，达到90℃左右，反应比较完全，且产品收率也比较高。但进一步升高温度，产品收率就略有下降了，这是因为温度过高，尤其是在回流下反应，发生的副反应也增多，从而导致产品质量和产量都降低。因此，反应温度定在90℃左右比较合适。

2.4 反应时间对反应的影响

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶剂，在90℃的条件下，考察了反应时间对产品收率的影响，其结果见图6。

图6 反应时间对产品收率的影响

由图6可以看出，开始随着反应时间增加，产品收率也不断提高，当反应时间大于2.5 h后，产品收率变化比较小且程略微下降的趋势。这可能是由于反应时间延长，导致副反应增加所致。因此，比较合适的反应时间为2.5 h。

3 结论

本文通过Knoevenagel法合成3,4-二甲氧基肉桂酸，以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸为原料、哌啶为催化剂、吡啶为溶剂，具有条件温和、反应温度低、操作简便、产品收率和质量高等优点。

通过单因素实验考察不同催化剂、催化剂用量、反应物料配比、反应温度、反应时间等对反应的影响，综合分析得出合成3,4-二甲氧基肉桂酸比较合适的条件为：n(丙二酸)/n(3,4-二甲氧基苯甲醛)为1.2、n(哌啶)/n(3,4-二甲氧基苯甲醛)为0.3、反应温度90℃、反应时间2.5 h。在该条件下，经过重结晶精制后产品总收率为76.5%，熔点为180～183℃(文献为181～184℃)，通过HPLC分析产品纯度达到99.2%(面积归一法)。