付明燕 于文征

【摘要】胸苷激酶1（TK1）是存在于细胞质中的激酶，与细胞增殖密切相关。其在健康人或非增殖细胞中的含量极低，往往不易被检测到，但对于恶性增殖细胞而言，由于DNA复制循环加速，大量肿瘤细胞在S/G2期死亡，高浓度的TK1释放到外周血，所以TK1在恶性肿瘤细胞和恶性肿瘤患者血液中的水平会显著升高。基于该分子学和功能特性，大量的研究证实，TK1是与恶性肿瘤的早期诊断、复发风险及预后评估密切相关的生物学肿瘤标志物。

【关键词】血清胸苷激酶1；恶性肿瘤；STK1

【中图分类号】R446 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.5..03

Detection value of TK1 in hematological malignant tumors

FU Ming-yan，YU Wen-zheng*

（Department of Hematology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical College，

Shandong Province Binzhou 256600，China）

【Abstract】Thymidine kinase 1（TK1） ， an enzyme in the cytoplasm， is closely involved in cell proliferation.Usually，the concentration of serum thymidine kinase 1 （STK1）is low，and can hardly be detaction in the normal and non-prolifertion cells.But， when it comes to the malignant proliferative cells，the acceleration of DNA replication cycle would lead to lots of tumor cells death in S/G2 phase，meanwhile ，high level of []thymidine kinase 1 was released in the peripheral blood.It suggested that the levels of TK1 were often found elevated in malignant tumor cells and patients.According to this molecular biology and function，a geat number of studies have shown that TK1 is an biological tumor marker which strongly correlates with the early diagnosis ，recurrence risk and evaluation of prognosis of malignant tumors.

【Key words】Thymidine kinase 1（TK1）；Malignant tumor；STK1

現如今，血液系统恶性肿瘤仍然是危害人类健康的疾病之一，然而对于其早期诊断和发现在全世界范围内依旧面临着诸多挑战。传统上，通过骨髓穿刺和活检术观察细胞形态及异常细胞数目仍然是诊断、监测血液系统恶性肿瘤的普遍方式，但是该方法一个很大的弊端就是创伤性较大，且相比抽取外周血来说操作也更复杂，给患者带来痛苦，给临床医生增加诸多不便。因此探索通过检测外周血中某项指标，以期达到血液疾病早期诊断、疾病追踪及预后评估的目的，已成为国内外学者研究的热点。

胸苷激酶1简称TK1，是与DNA复制密切相关的激酶[1]。它可以催化脱氧胸苷磷酸化生成脱氧胸苷一磷酸（TMP），进而形成脱氧胸苷三磷酸（TTP）参与DNA合成，其活性在细胞周期G1后期及S期开始快速增长，在S后期达到高峰，基于它的生物学功能特性，TK1被称为是DNA合成的关键酶[6，3]。相对于目前研究较成熟的Ki67、DNA倍体分析（DI）及S期细胞百分比（SPF）等肿瘤检测指标来说，血清胸苷激酶1（STK1）对血液系统恶性肿瘤的检测具有更高的灵敏度和特异度，且能够更早的预测疾病的发生[20，21，28]。以往人们对于TK1的研究多集中于其对实体肿瘤的检测价值上，现在随着研究者的逐步深入，TK1在血液系统恶性肿瘤领域的作用也得到不断发掘。本文将重点对TK1在血液恶性肿瘤早期诊断、疾病追踪及预后评估等方面做一综述。

1 血液系统恶性肿瘤的早期诊断

从TK1的生物学功能角度出发，不难得出结论，在肿瘤患者血清中TK1水平会有显著升高，目前大量的研究结论也证实了这一点。研究者们检测了恶性肿瘤（恶性淋巴瘤、肺癌、消化道肿瘤）患者血清TK1的水平与健康体检者之间的差异性，肿瘤患者STK1水平均较健康者有明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）[30，31，25]。此外，TK1水平在实体肿瘤与血液系统肿瘤中也有较大差异性。例如，Jagarlamudi等人在以患有急性淋巴细胞白血病（ALL）和犬乳房肿瘤（CMT）实验动物为研究对象的实验中证实了，ALL组STK1总体水平较CMT组高出大约50倍[14]。在人群中，恶性淋巴瘤患者的TKI阳性表达率较其他实体肿瘤（大肠癌、肺癌、乳腺癌）患者有显著差异性，差异有统计学意义（P<0.05）[7]。该标记物也被广泛应用到健康体检常规检测项目中，在多家有近万人参与的健康查体中，具有较高水平STK1的人群中恶性肿瘤发病或进展率均达到80%及以上[26，27]。综上，TK1不仅对实体肿瘤与血液系统肿瘤的鉴别具有重要参考意义，还可以作为监测健康人群中的肿瘤患病风险。除恶性肿瘤外，在免疫相关性溶血性贫血（IMHA）、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）等良性血液病中，TK1水平也有不同程度升高。因此，基于其在健康人群和肿瘤患者之间的显著差异性及较高的阳性表达率，TK1可以作为筛查具有潜在血液系统恶性肿瘤患病风险的检测指标，从而为提高疾病早期诊断率发挥重要作用[5]。

2 监测血液系统恶性肿瘤对治疗的反应性

王婷敬，徐文鑫等人分析了初诊白血病患者的血清TK1浓度，经过化疗之后，达CR（完全缓解）和PR（部分缓解）组与未缓解者（NR）组相比，有不同程度的降低，差异有统计学意义（P<0.05），经治疗后达CR的患者血清TK1水平持续性低表达，且当疾病复发时，其水平会显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。同时，急性髓系白血病（AML）患者经三疗程化疗后，可STK1降低至正常水平[2][4]。此外，在以MDS患者为研究对象的实验中发现，检测患者STK1水平可以在一定程度上预示其向AML转化风险的大小[8]，从而为预防疾病恶化提前做积极的治疗准备。对良性血液系统疾病来说，TK1对病情监测也同样具有重要意义，M.Grobman等人发现在免疫相关性溶血性贫血（IMHA）实验动物中，相对于病情控制良好一组来说，在病情较差一组的实验动物sTK1活性有明显升高（P=0.047）[15]。因此，在治疗过程中，通过检测不同治疗时期患者STK1水平的高低，可以间接反映患者对治疗的敏感性，从而为进一步调整药物剂量、化疗方案起到指导作用。

3 对疾病预后的评估

Vít Procházka等人在研究了170名滤泡型淋巴瘤患者血清中TKI水平在疾病治疗不同时期的变化后得出，高水平TK1可以作为疾病预后、OS和PFS及FLIPI评分的独立影响因素，同时可以预测疾病早期复发的可能性[11]。因此，检测TK1水平可能有助于改进现代免疫治疗时代的风险评估标准。杨舒等人发现，高水平TK1与TFS（无治疗生存率）有关[12]。慢性淋巴细胞白血病患者伴有高水平STK1时，其进展为大B细胞淋巴瘤的风险将会升高，同时会有较低的总体生存率（TK1水平每增加10U/L，风险比增加1.18，P=0.02）[23]。MOSHE E.GATT等人[18]通过研究侵袭性淋巴瘤患者得出，TK1水平高于一定截斷值时，预示着惰性向侵袭性的转化。而且，STK1水平在侵袭性淋巴瘤患者中明显高于惰性淋巴瘤患者，差异有统计学意义（P<0.05）。此外，在疾病的不同分期中，患者的TK1水平也不同，研究者发现：CLL分期为Rai 0、Rai 1分别与分期为Rai 2，3，4相比较，STK1水平差异有统计学意义[16]。经化疗后，仍具有较高水平的STK1的NHL患者具有较低的5年生存率[29]。由此可以看出，STK1水平对疾病预后分级及患者生存率有着不同程度的影响，根据患者STK1的水平高低，在临床上可以预见其疾病转归的风险，采取预防性的治疗措施，指导临床用药。

4 展 望

随着科技的进步，TK1检测技术也得到迅速发展，有关其与肿瘤的早期诊断、治疗的关联性也得到不断发掘。一方面，具有较高的灵敏度和特异度的全自动化Liaison TK测定技术[22]以及可以同时检测肿瘤患者血清中活性及非活性状态TK1蛋白的技术-TK 210 ELISA[24]的不断推广应用，都大大增加了肿瘤患者的检出率。另一方面，前不久，Evita G Weagel等人[10]通过荧光显微镜发现了TK1是位于白血病细胞系膜表面的特异性抗原，以期将来成为抗肿瘤治疗的新靶点。

5 结 论

胸苷激酶1，是与细胞增殖密切相关的生物学标志物，在肿瘤细胞中由于细胞增值加速会导致TK1浓度显著升高，其活性也会超过总量的90%以上[9]。近年来其在世界范围内逐渐得到认可，世界肿瘤学会第35届年会主题是“胸苷激酶1（TK1）的检测和临床应用”，大会主席Topolcan认为这一标志可作为血液系统肿瘤和实体瘤的监测、长期随访，以及辅助和姑息化疗是否有效指标，并建议在临床上作为常规应用。综上，随着人们对血清胸苷激酶1的临床价值认识不断深入，在我国多家体检机构已将其作为常规检验项目[29]，早在2008年，TK1检测就被列入欧洲临床常规检测项目。临床上TK1检测的不断推广，相信关于它在肿瘤领域中的研究价值会得到更深入的挖掘。

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本文编辑：赵小龙