李 菲，郑慧娟，柏力萄，赵 静，魏军平

（中国中医科学研究院广安门医院 北京 100053）

Graves病（Graves disease，GD）是一种临床常见的内分泌疾病，亦是导致原发性甲状腺功能亢进症（简称甲亢）最常见的原因，约占所有甲亢患者的80%[1]，甲亢患病率随年龄增长，女性更高[2]。随着生活环境的改变，患病率有逐年升高的趋势，影响患者的身心健康及生活质量。现有的治疗手段主要包括抗甲状腺药物（ATD）、放射性131I治疗和甲状腺次全切除手术，但这些治疗方法均存在一定的缺陷[3]。中医药从整体观念出发，辨证把握疾病的动态演变规律，对改善GD的临床症状、缩短疗程、减少复发率等有着明显的优势。故本研究借助数据挖掘法分析和总结魏军平教授治疗甲亢的用药规律，充分发挥中医师承作用，有助于提高临床中医师辨治GD的能力，为临床更好的防治GD奠定基础。

1 资料与方法

1.1 处方来源

采用魏军平教授2015年11月1日至2017年11月1日在中国中医科学院广安门医院内分泌科门诊期间符合GD诊断标准[4]的203首中药处方作为来源。

1.2 分析软件

借助中国中医科学院中药研究所提供的“中医传承辅助系统”软件，采用其中的关联规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类及无监督的熵层次聚类等多种数据挖掘方法。

1.3 处方的录入和筛选

将上述筛选后的处方录入该系统中，录入完成后由两人负责审核，以确保无误。

1.4 数据分析

根据文献[5]记录的系统软件数据分析方法，在西医疾病中输入“西医疾病中输病”，在组方规律分析时设置支持度为48、置信度为0.95，新方分析时设置相关度为8、惩罚度为3，加以分析。

2 结果

2.1 用药频次

通过对魏教授治疗GD的203首方剂药物进行频次统计，发现共涉及141味中药，其中频次≥中药次的有20味，其中夏枯草、柴胡、白术、茯苓、白芍、酸枣仁、野菊花频次均在120次以上（表1）。

2.2 基于关联规则的组方规律

基于方剂数量，并结合不同参数提取数据的预读，设置支持度为48、置信度为0.95，进行组方规律分析，选取置信度≥析，选取的关联规则，结果见表2。其中，药物组合“黄芩，野菊花→夏枯草；黄芩，酸枣仁→夏枯草；黄芩，野菊花，白芍→夏枯草、黄芩，野菊花，五味子→夏枯草”置信度均为1（表2）。并将得出的治疗GD的核心药物组合用网络图直观展示（图1）。

2.3 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析

以改进的互信息法提取药物间关联度分析结果，可见演化出4味药的核心组合18个，结果见表3。其中可见牡蛎、玄参、浙贝母组成的消瘰丸化痰散结法，炒谷芽、炒麦芽、鸡内金健胃消食等常用组合。进一步经无监督熵层次聚类的分析下，得到新处方9个，并用网络图加以直观展示（表4，图2）。

3 讨论

从古代文献描述来看，现代所指GD表现与“气瘿”比较接近。宋代陈无择在《三因极一病证方论·瘿瘤证治》指出“随忧愁消长者，名气瘿”，隋代巢元方《诸病源候论·瘿瘤等病诸候·瘿候》中云:“瘿者，由忧恚气结所生”，《太平圣惠方·治瘿初结诸方》记载：“夫瘿者，由忧恚气结所生也”，《严氏济生方·瘿瘤瘰门·瘿瘤论治》云：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉。”《杂病源流犀烛》指出：“瘿之为病，其症皆隶五脏，其源皆由肝火”皆表明瘿病与忧愁愤怒、抑郁怨恨有关。气瘿多因情志内伤，气郁痰凝互结，逐渐化火伤阴所致，以颈部肿大、烦躁易怒、心悸、汗出、手颤、消瘦、突眼，或大便次数增多等为典型表现的病证。本病初起多实，病理因素以气（气滞、气郁）、火（肝火、心火、胃火）、痰（痰阻、痰壅），多见于病发初期或复发阶段；然随着病程延长，痰气凝滞，闭阻气机，津液运行不利，气郁化火耗伤阴血，形成虚实夹杂之证。痰、气贯穿于疾病的始终。气血同行，患病日久血瘀也是引起甲状腺肿大或病程缠绵的因素之一。主要病机为肝气郁结，郁而化火，火邪炼津成痰，痰气雍结于颈前，故颈前肿大；火邪亢盛，扰动心神，迫津外泄，则烦躁易怒、汗出；火盛动风，风阳上扰，故突眼、手颤。病位在甲状腺，与肝、心、脾、胃、肾关系密切。肝主调畅情志，其功能异常所导致的病理变化和临床表现与甲状腺素对中枢神经的作用相关，如甲亢或者精神应激后甲状腺素分泌过多时，中枢神经兴奋性增高，出现烦热、躁动不安、易激惹等表现。心主血脉、主神志，与情志密切相关，心脏阴阳失调，可导致情志的异常变化，且甲状腺激素从释放到靶器官发挥作用的路途，需要借助心血管的循环系统，故甲状腺疾病的发生与心脏也有着密切的关系。脾为后天之本，在体合肉，主四肢，甲状腺功能亢进者，脾脏运化食物失职则肌肉不得营养和滋润，故致瘦削、软弱无力，脾脏运化水液无权，湿浊下注则致下肢黏液性水肿。肾为先天之本，主藏精，主生长发育与生殖，甲状腺激素对生殖也有一定作用，因此肾脏与甲状腺之间的生理功能关系密切，故病理上也会相互影响。本病病程较长，疾病呈现一个动态演变过程，故魏教授主张临证当根据患者病情采取分期辨治。早期以气郁痰结火旺为主，治疗时予以疏肝理气、化痰散结、清肝泻火为主，同时考虑到肝旺克脾，脾土易壅，加之肝火之候擅用寒凉之品，故应当及时顾护脾胃；中期以阴虚为主，兼有肝火之候，予以滋阴降火、化痰散结法；后期多以气阴两虚为主，治疗时以滋养肝肾、益气宁心安神为主。一些轻度甲亢患者，可以单独使用中药进行治疗，而对于中重度患者，以中西医结合为主，需要在使用小剂量抗甲状腺药物的同时配合使用中药。另外，对于一些甲亢合并严重并发症，或药物所致的毒副作用，患者不耐受抗甲状腺药物者，常采用小剂量抗甲状腺药物配合中药可以取得较好疗效。

表1 用药频次≥药频次统计表

表2 支持度为48、置信度为0.95的关联规则分析表（置信度≥0.98）

图1 治疗GD常用药物组合

表3 相关度为8、惩罚度为3的药物组合归纳表

表4 新方组合表

图2 新方网络图

3.1 用药频次分析

魏军平教授认为，本病始于气郁而盛于火郁，临证主张从肝论治。肝为气血之枢，主疏泄而畅气机，主藏血而养诸脏，舒情志而和阴阳，疏津液而消痰凝；且肝为刚脏，体阴而用阳，其病理多表现为肝体（阴、血）常不足，肝用（阳、气）常有余，一旦肝之气血失调，则见肝气郁结，或肝火旺盛，或肝阴不足等，使气机不利，津液凝聚，血行瘀滞等导致本病的发生。故魏教授治疗时在疾病的不同阶段给予疏肝、清肝、柔肝、养肝法体阴并用，同时配伍注重顾护脾胃以肝病实脾，使脾旺不受邪。通过对魏军平教授治疗GD用药频次统计，发现夏枯草、柴胡、白术、茯苓、白芍、酸枣仁、野菊花、黄芩、麦冬、郁金、生地、丹皮等最为多见。其中，夏枯草，辛、苦，微寒，《本草求真》言其专入肝经，味辛则散，可散结解热，用于一切肝经郁热证，故用夏枯草以清肝泻热、化痰散结，贯穿于疾病的始末。由于本病的发生以气郁为核心，宗《内经》木郁达之，结者散之，对于GD初期之实证，首当调肝，故方中每与少量柴胡以透解郁热，配伍玄参、连翘可使肝气疏散的同时清散郁热，同时配伍咸涩微寒之牡蛎平肝潜阳、软坚散结，则肝气舒、痰气清、风阳平，故突眼、颈肿、手抖消。加上敛肝阴之白芍和五味子、清肝解郁之野菊花和薄荷、凉肝血之生地黄和丹皮等多法并用，以养肝体而助肝用，使血充而肝柔。同时木旺乘土则肝郁脾虚，则常配伍白术、茯苓健脾祛湿、益气和中，使中焦脾土运化得权而痰湿自消；脾虚痰凝，日久血瘀，可配伍丹参、莪术以活血化瘀。对于气瘿日久易于耗伤心肝阴血，方中每加酸枣仁、柏子仁滋养心肝之阴血，麦冬益气养阴以生津。可见，GD的病机关键在于肝郁气滞，治疗当以疏肝为要，酌情配伍化痰、祛瘀、泻火、散结、养阴等治法。

3.2 关联规则核心药物分析

魏军平教授认为GD临床虽可表现为肝郁化火、痰火郁结、心肝阴虚等不同证型，然各个阶段均存在肝郁、火郁、痰凝的共同病机。故方中常用夏枯草配伍柴胡功在清肝火、疏肝郁、化痰散结，符合甲亢的基本病机。对于痰火郁结明显者，又配伍野菊花或黄芩加强清肝泻火之力，同时野菊花味辛有助于透散局部郁热。根据肝的生理病理特点，在夏枯草-黄芩-野菊花中，或加白芍、五味子敛肝阴；或加薄荷疏散风热，有助于清透郁热。对于肝血不足者，或加酸枣仁养肝血；对于中焦脾土失运者，加白术或茯苓有助于健运中焦。甲亢的发病始动于肝，肝郁则气滞，气滞则津液凝聚为痰，痰气郁结日久可化火，形成肝火亢盛之候，火热内盛，首伤心肝之阴，形成心肝阴虚本虚标实之候。故治疗时以治气为先，气行则血行，气行则痰化，气行则火发，故基于此理法指导下，GD的核心处方为夏枯草、野菊花、白芍、五味子、柴胡、酸枣仁、黄芩、薄荷、麦冬、茯苓、白术，诸药合用使肝郁得疏、郁热得清、肝用得助、脾运得健，以治肝为主，又不忘治脾。

3.3 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合和新处方分析

①连翘、玄参、浙贝母、牡蛎，用于化痰散结治疗甲亢性甲状腺肿大；②麦冬、生地黄、五味子、陈皮，用于益气养阴；③谷芽、麦芽、荷叶、鸡内金，用于健胃消食；④升麻、五味子、僵蚕、陈皮，用于郁滞之证；⑤黄芩、野菊花、夏枯草、砂仁、黄芪，用于肝经热盛，肝旺克脾之证；⑥薏苡仁、佩兰、玉米须、苍术、泽泻，用于脾虚湿盛；⑦桑叶、柴胡、丹皮、赤芍、栀子，用于肝气郁滞、肝火亢盛；⑧熟地黄、山药、黄精、石斛、枸杞子，用于甲亢后期气阴精血不足者；⑨半夏、浮小麦、夜合花、钩藤、地骨皮，用于阴虚内热之失眠症。本研究所获得的9首新方组合很好的反映了魏教授治疗Graves病的的学术思想并对其经验拓展亦有一定启发意义。如桑叶、柴胡、丹皮、赤芍、栀子新处方由丹栀逍遥散化裁，方中丹皮性微寒，清热凉血，栀子性寒，善清肝热，二者相配伍共清肝热；柴胡疏肝解郁，条达肝气，赤芍专入肝经，性微寒，清肝泻火，桑叶入肝经，清肝明目，三者相伍以疏肝、清肝。故本新处方结合疏肝、清肝、清热于一体，共奏疏肝解郁、清肝泻火之功；麦冬、生地黄、五味子、陈皮新处方由生脉散甲减，方中麦冬甘寒，养阴清热，五味子酸温，敛汗生津止渴，陈皮苦温，归脾经，理气化痰，诸药相合，有益气养阴，生津敛汗之效。

4 验案举隅

李某，女，21岁。心悸、乏力2月余。患者2周前无明显诱因出现心悸就诊于当地医院，查甲功FT4：3.73 ng·dL-1（0.7-1.48），TSH：0.0012 μ0.·mL-1（0.35-4.94），TRAb ：13.18 U/L(0-2.0)，诊断为“甲亢”，予甲巯咪唑10 mg tid，用药至今。为求进一步中医治疗。初诊（2016年10月20日），症见：心悸，手抖，脚踝部水肿，乏力，胸闷，气短，咽中异物感，易饥饿，近半年体重减轻5 kg，情绪烦躁，怕热，汗多，面部烘热，眠差，梦多，小便次数增多，色黄，大便1-4次·日-1，溏稀。舌红，苔薄黄，脉弦。中医辨证为肝火旺盛。处方：柴胡6 g，枳实10 g，炒白芍12 g，野菊花10 g，黄芩12 g，夏枯草15 g，炒白术20 g，五味子9 g，法半夏9 g，知母12 g，炒枣仁30 g，远志6 g。二诊（2016年11月17日），复查甲功示：FT4：1.02 ng·dL-1（0.7-1.48），TSH：0.00848黄·mL-1（0.35-4.94），余未见异常。症见：心烦急躁，晨起困倦，无心悸、乏力、胸闷、饥饿感，无明显畏寒畏热，无异常汗出，纳可，眠可，大便日1-2次，偶不成形。舌红，苔薄黄腻，脉弦滑细数。在前方基础上加白僵蚕10 g，蝉蜕6 g，姜黄12 g，连翘20 g。在本案例中，肝气郁结，气郁化火，火盛动风，风阳上扰故手抖、面部烘热；肝火旺盛，火邪迫津外泄，则情绪烦躁、怕热、汗多；火邪炼津成痰，凝结于颈前，故觉咽中异物感；火郁伤阴，心阴受损，心神失养，故心悸；火邪上扰心神，故眠差多梦；肝木易乘脾土，损伤脾气脾阳，水湿失运，外溢肌肤，故脚踝部水肿；火邪易伤津耗气故见乏力。舌红，苔薄黄，脉弦。辨证为肝火旺盛，治当清肝泻火，方用四逆散加黄芩、野菊花、夏枯草、砂仁、黄芪。方中取柴胡、夏枯草入肝胆经，疏肝解郁、清肝泻火；白芍柔肝敛阴养血，与柴胡同用，调达肝气，可使柴胡升散无耗伤阴血之弊；枳实理气解郁，泄热破结，与柴胡一升一降，加强舒畅气机之功；野菊花入肝经，合以清热之黄芩，可清肝经之热；知母、枣仁、远志清热安神。

综上所述，本研究通过建立魏军平教授治疗Graves病处方数据库，进而应用相关软件，分析处方中药物的关联性，对其用药规律进行了深度的挖掘，揭示了魏教授临证治疗Graves病早期予以疏肝理气、化痰散结、清肝泻火为主，中期以滋阴降火、化痰散结法，后期以滋养肝肾、益气安神为主的独特学术思想，提炼了既往研究未获得的隐性信息，为启发临床、传承魏军平教授临床诊疗经验提供了客观的参考，同时挖掘出高频次使用药物、核心药物组合及临床新新处方，为Graves病的临床治疗提供了新思路。