林涛 沈晓露 汪海 陈玄宇 郑加永

不明原因复发性流产（unexplained recurrent sportaneous abortion，URSA）是临床上比较常见的一种疾病，由于患者反复流产，常常不能得到正常存活胎儿，并且多次流产后可能导致宫腔粘连，进一步引起不孕症，如此反复，陷入恶性循环。因此，对于URSA的病因筛查及预防显得犹为重要。笔者对子宫动脉血流动力学参数与D-二聚体预测孕早期URSA的价值进行了探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015至2017年在本院就诊的流产患者548例，其中门诊行人工流产术、既往无稽留流产史的宫内早孕、单活胎患者420例为早孕组（NEP组）；既往有≥2次不明原因稽留流产史的宫内早孕、单活胎患者128例为URSA早孕组（AEP组）。两组患者年龄、BMI、孕次、基础促卵泡素（FSH）和抗缪勒氏管激素（AMH）比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。排除标准：（1）超声及宫腔镜检查子宫畸形、子宫黏膜下肌瘤和子宫内膜息肉；（2）有糖尿病、甲状腺疾病等内分泌异常；（3）感染、Torch 阳性；（4）夫妇染色体异常；（5）抗心磷脂抗体阳性；（6）抗核抗体阳性；（7）有系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；（8）血栓史。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 子宫动脉血流动力学参数检测 所有患者均行经阴道彩色多普勒超声检查，测量子宫动脉血流动力学参数，包括搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、收缩期峰值流速/舒张末期流速（S/D）。子宫动脉血流频谱测量的技术要点如下：（1）取样子宫动脉血管内，纠正取样角度＜60°，每次选定3～5个稳定频谱波测定上述血流动力学参数值；（2）B超扫查的时间之和在5min以内；（3）多普勒信号取样不超过1min；（4）所有血流动力学参数的测定均由同一专业人员完成，取6个连续的心动周期。所有患者于孕7～9周行子宫动脉血流动力学参数检测。当AEP组患者D-二聚体升高时则使用低分子肝素[通用名：达肝素钠注射液，规格：0.2ml∶5 000IU（抗 Xa）注射液，批准文号：H20170040，辉瑞比利时公司]治疗，治疗后14d复查B超；NEP组不使用低分子肝素治疗。

1.2.2 D-二聚体水平检测 采用Stago-Revolution全自动血凝仪、STA-Liatest D-Di试剂盒（法国Diagnostica Stago公司），使用免疫比浊法，用光度计检测含有乳胶颗粒的悬浊液吸光度（反映测试样本中D-二聚体水平）。所有患者于孕7～9周抽取静脉血检测D-二聚体水平，如有低分子肝素治疗，则治疗后7d复查。

1.3 统计学处理 采用GraphPad Prism 6.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。AEP组患者子宫动脉血流动力学参数与D-二聚体水平的相关性分析采用Pearson相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AEP组患者左右两侧子宫动脉血流动力学参数比较 AEP组患者左右两侧子宫动脉血流PI、RI、S/D比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），即两侧子宫动脉血流阻力不存在差异，见表2。

表2 AEP组患者左右两侧子宫动脉血流动力学参数比较

2.2 两组患者子宫动脉血流动力学参数和D-二聚体水平比较 AEP组患者PI、RI、S/D和D-二聚体水平均高于NEP组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者子宫动脉血流动力学参数和D-二聚体水平比较

2.3 AEP组患者使用低分子肝素治疗前后子宫动脉血流动力学参数比较 AEP组中有105例患者使用低分子肝素治疗。与治疗前比较，治疗后PI、S/D均下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05），而治疗前后RI比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 AEP组患者使用低分子肝素治疗前后子宫动脉血流动力学参数比较

2.4 AEP组患者子宫动脉血流动力学参数与D-二聚体水平的相关性分析 AEP组患者RI、PI与D-二聚体水平均无相关性（r=0.020和0.101，均P＞0.05）；而S/D与D-二聚体水平呈正相关（r=0.203，P＜0.05）。

3 讨论

正常妊娠时，子宫动脉随着胎儿孕龄的增长而由非孕时的屈曲状态逐渐变直、血管变粗、管腔增大，血流速度加快，以低阻力高速度状态来提高子宫动脉血流的灌注。孕早期胎盘还未形成，胚胎发育主要依赖于子宫螺旋动脉的血流灌注，将含氧及营养丰富的母体血液送至绒毛间隙，在母胎界面与胚胎进行物质交换，因此，子宫动脉的血供对胚胎发育十分重要。子宫动脉多普勒超声频谱与其组织学的形态变化保持基本一致，随着孕周的增加，子宫动脉多普勒血流参数PI、RI和S/D值缓慢下降，同时舒张早期的切迹逐渐变小甚至消失[1]。

病理状态下，滋养细胞对胚胎着床处螺旋动脉的侵蚀受到抑制，螺旋动脉未发生改变或呈轻度改变状态，管腔阻力依然稍大，以至于子宫动脉的血流灌注不充分，影响到胚胎的生长及发育，甚至死亡[2]。研究表明导致URSA的病理生理改变主要是影响凝血功能，微小血管的血栓及血栓前状态引起螺旋动脉病变和胎盘血栓形成栓塞或梗死，损伤胎盘功能，从而使胚胎缺血缺氧进而流产[3-4]。严重的孕妇可表现为不孕症，进一步严重的表现为反复流产，还有些孕妇表现为孕晚期胎死宫内[5]。而子宫动脉血流动力学参数测定可用来评估滋养细胞侵袭能力和子宫-胎盘血流灌注情况。

本研究显示AEP组患者子宫动脉血流动力学参数均高于NEP组，反映了AEP组子宫动脉血流的高阻力状态。子宫动脉血流阻力水平与氧分压和血管内的平滑肌数量相关，PI、RI、S/D这3个指标能准确反映母胎之间的血液灌注情况。随着孕周的进展，子宫动脉血流灌注增加，RI、PI、S/D逐渐下降，复发性流产患者高凝状态下如果子宫动脉阻力高，绒毛间隙内的血流就会减少，单位时间内母体供给蜕膜处的血流就会减少，最终会影响胚胎的着床和后期的生长[6]。Everett等[7]研究认为子宫动脉血流PI值的升高提示血管内皮功能障碍。研究显示子宫动脉血流阻力高的URSA患者内膜局部血管化程度降低[8]，从而直接影响子宫的血流灌注及母体子宫与胎儿之间的血液循环状况[9]，这可能是导致胎盘局部缺血、血栓形成，影响胚胎着床后妊娠维持，最后致使胚胎停育的原因之一[10]。

本研究中AEP组患者D-二聚体水平及子宫动脉血流动力学参数均增高，提示血液高凝状态可能与复发性流产有关。通过抗凝治疗能改善孕妇的血液高凝状态，改善子宫动脉血流状况[11]。低分子肝素是一种特殊的多聚糖，具有很强的抗凝作用，可与抗凝血酶Ⅲ发生结合，促进血栓溶解，并能改善胎盘微循环状态[12-13]。有研究表明低分子肝素治疗后，子宫动脉血流阻力或D-二聚体水平出现下降[14-15]。

本研究显示子宫动脉血流中S/D与D-二聚体水平呈弱正相关性，提示URSA患者再次妊娠，其在孕早期阶段，S/D值越大，D-二聚体水平越高，可能再次流产的风险越大。

综上所述，本研究显示孕早期URSA患者子宫动脉血流动力学参数及D-二聚体水平高于正常早孕妇女，子宫动脉血流动力学参数联合D-二聚体水平检测能很好地预测子宫动脉血流阻力及血液高凝状态，孕早期URSA患者测量子宫动脉血流动力学参数具有简便、易行、可重复性等优点，能帮助临床医生了解子宫动脉血流状况、循环功能及血栓前状态，对预测和治疗URSA有一定的指导价值。低分子肝素对改善患者的子宫动脉血流阻力有效。