孙建军，刘 莉，沈银忠，张仁芳，官丽倩，王江蓉，齐唐凯，王珍燕，汤 阳，宋 炜，陈 军，卢洪洲

自1996年以来，高效抗反转录病毒治疗的广泛应用使得艾滋病的发病率和病死率明显下降[1]。而对于抗病毒治疗资源较为有限的国家和地区，可供选择的抗病毒药物仍较为有限。我国《艾滋病诊疗指南第三版（2015版）》[2]中提出富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）+拉米夫定（lamivudine, 3TC）+依非韦伦（efavirenz, EFV）组合仍是首选方案，而将齐多夫定（zidovudine, AZT）+3TC+EFV组合作为备选方案。在临床应用中，前一方案虽在用药便捷性上优于后者，但前者方案中的TDF有潜在的肾毒性，为临床医师所顾忌。有多个来自欧美的研究发现TDF导致肾毒性的发生率较低（0.5%～2.0%），且发生肾毒性的风险与患者的年龄、种族以及抗病毒治疗前所合并的疾病等因素有关[3-5]。而亚洲人群体质量普遍小于欧美人群，TDF的肾毒性发生情况不完全等同于欧美国家。来自亚洲的一些国家，如日本、新加坡、越南的研究发现，低体质量的HIV感染者，TDF相关肾损害的风险显著升高[6-10]。我国也有类似的TDF应用致相关肾毒性的研究报道[11-13]。但鉴于HIV感染本身亦可导致肾功能受损[5，14]，因而在应用抗病毒药物过程中，肾功能变化可能是HIV感染控制情况与药物影响的综合结果[5，15]。因此，比较采用不同方案进行抗病毒治疗的HIV感染初治患者的肾功能变化，对于用药选择范围较小的临床病例更具有借鉴价值，但是此类研究报道较少。

本研究选取分别采用我国一线方案TDF+3TC+EFV与备选方案AZT+3TC+EFV进行抗病毒治疗的HIV感染初治患者，分析了2组患者治疗前后血清肌酐、估算肾小球滤过率（estimated glomerular fi ltration rate, eGFR）等变化情况，以期为今后在临床用药选择、随访建议方面提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012年1月1日—2014年5月30日，在上海市公共卫生临床中心艾滋病门诊就诊，使用TDF+3TC+EFV方案（简称为TDF组）或AZT+3TC+EFV方案（简称为AZT组）进行抗病毒治疗并随访的初治HIV感染者1045例为研究对象。其中，TDF组455 例，AZT组590例。纳入标准：①由上海市各区疾病预防控制中心确诊HIV感染且选用TDF+3TC+EFV方案或AZT+3TC+EFV方案抗HIV治疗；②在上海市公共卫生临床中心长期随访复查，至少2 次。排除标准：①缺乏基线血清肌酐或基线CD4+T细胞计数值；②在2012年1月—2014年5月间，随访次数少于2次。对于随访中换药者，换药后的肾功能检测结果不再纳入本次数据分析。TDF组因治疗中出现肾功能损害换药5例，换药前的数据亦纳入研究结果，换药后未再按照TDF组随访；AZT组无因肾功能损害而换药者。本次研究采用回顾性、匿名的资料收集方法，不涉及患者隐私，故伦理审查中同意免除知情同意签字。

1.2 方法 收集并分析2组患者的人口学资料及临床治疗数据。采用CKD-EPI公式（包含4个变量：种族、年龄、性别及血清肌酐值）计算患者eGFR[正常参考范围为＞90 ml/（min·1.73 m2） ][16]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。患者年龄、基线CD4+T细胞计数、血清肌酐、血红蛋白等计量资料不符合正态分布，采用中位数和四分位数表示，即M（Q1，Q3），2组间基线水平的计量资料比较采用秩和检验（Mann-Whitney U）；计数资料组间比较采用χ2检验。P ＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者一般基线资料特征 2组患者在性别、年龄、传播途径构成以及WHO感染分期方面差异无统计学意义（P均＞0.05）。此外，2组患者的CD4+T细胞计数、血清肌酐及eGFR的基线水平比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。但TDF组体质量显著低于AZT组，而后者的贫血患者所占比例显著低于前者（P均＜0.05）。见表1。

2.2 2组抗病毒治疗后HIV RNA载量水平 治疗24周时，TDF组（335例获得随访）HIV RNA载量＜200 copies/ml的患者占97%，HIV RNA载量＞200 copies/ml者（9例）的中位水平是691（303，1915） copies/ml；AZT组（522例 获得随访）HIV RNA载量＜200 copies/ml的患者占99%，＞200 copies/ml者（5例）的中位水平是2080（649，24 450）copies/ml。在治疗72周时，2组的HIV RNA载量＜200 copies/ml的患者数均＞95%（TDF组为100%，AZT组为98%）

2.3 2组患者治疗前后eGFR变化 TDF组的基线、治疗48周、96周eGFR分别是113.1（103.0，120.5） ml/（min·1.73 m2）、114.0（103.3，121.0） ml/（min·1.73 m2）和 112.2（103.7，121.2） ml/（min·1.73 m2）；AZT 组分别是 112.9（101.5，120.5） ml/（min·1.73 m2）、116.2（107.4，123.4） ml/（min·1.73 m2）和118.1（107.2，124.8） ml/（min·1.73 m2）。与治疗前相比，TDF组治疗48周时eGFR水平有稍微升高，而在治疗96周时又回落至基线水平。而AZT组患者，治疗48周及96周时的eGFR水平与基线eGFR水平相比均有升高。见图1。

2.4 2组患者治疗前后出现eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）患者比例变化 TDF 组治疗前eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例为9.0%，此后随着治疗时间延长，此类患者比例持续下降，在治疗60周时再次升高至7.3%；而AZT组治疗前 eGFR ＜ 90ml/（min·1.73 m2） 的 患者比例为10.5%，此后随着治疗开始及疗程延长，此类患者所占比均在5.0%以内。在治疗第12周时，2组中eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例比较，差异具有统计学意义（χ2=2.18，P=0.03），其余随访节点中，2组 eGFR ＜ 90ml/（min·1.73 m2）的患者比例均无显著性差异。见图2。

表1 TDF组和AZT组患者人口学资料及临床数据差异的比较Table 1 Comparison of demographics and clinical data for HIV patients in TDF and AZT groups

图1 2组患者治疗前后eGFR变化趋势Figure 1 The changes of eGFR of patients in 2 groups before and after treatment

2.5 2组基线eGFR低于正常者治疗前后eGFR变化 TDF 组中基线 eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73m2）者42例，治疗48周时eGFR中位水平为102.1（93.0，111.8） ml/（min·1.73m2），较基线有明显上升。AZT组中基线eGFR＜90 ml/（min·1.73m2）者61例，治疗48周时eGFR中位水平是99.0（91.1，105.2） ml/（min·1.73m2），较基线eGFR水平有所升高。见图3。

3 讨 论

本研究对我国初治HIV感染者接受TDF+3TC+EFV方案或AZT+3TC+EFV抗病毒治疗后肾功能变化情况进行了随访比较。这2种方案是目前我国所有抗HIV治疗定点机构中使用率最高的组合[13]，了解其治疗后肾功能变化有助于指导临床实践中针对初治HIV感染者的用药选择。

本研究发现选用这2种不同抗病毒方案的初治患者，基线的体质量以及贫血状况存在显著差异。其原因可能是患者在启动抗病毒治疗之前进行了基线筛查。筛查中存在贫血或者血红蛋白偏低的的患者，在实际用药中规避了AZT，使得存在类似状况的HIV感染者更多地接受了TDF组的方案[2]。同时本研究发现，选用TDF方案抗病毒治疗患者，其治疗前eGFR水平高于AZT组，这也说明本次研究选取的人群符合常规诊疗思路及规范，能够代表真实临床情形。

图2 2组治疗前后 eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例变化情况Figure 2 The changes of the proportion of patients with eGFR ＜ 90 ml/(min·1.73 m2) in 2 groups before and after treatment

图3 2组基线eGFR低于正常者治疗前后eGFR变化Figure 3 The changes of eGFR of patients with baseline eGFR ＜ 90 ml/(min·1.73 m2) in 2 groups before and after treatment

此外，本研究中采用TDF方案进行抗病毒治疗的初治HIV感染者，启动治疗的48周内eGFR水平较基线稍有升高，之后趋于平缓，治疗至96周时，患者的eGFR较基线稍偏低。结合患者治疗24周病毒载量检测结果发现，在抗病毒治疗24周后，大部分患者病毒抑制良好（＜200 copies/ml者的比例为97%），与部分文献报道认为抗HIV治疗初期有效的病毒抑制可能有助于HIV感染者肾功能恢复之结论相符[17-18]。本研究中，HIV感染者在治疗初期病毒载量抑制效果良好可部分解释使用TDF方案抗病毒治疗患者在开始48周内eGFR有轻微升高的现象：在抗病毒之初，HIV受抑制而缓解了HIV感染导致的肾损害，加之用药时间较短，TDF对肾功能的影响尚未显现。随后继续用药延长至96周，虽然HIV载量水平进一步降低，但随着暴露于TDF时间延长，药物对肾脏的影响逐渐显现，2者影响叠加后呈现出较基线轻微降低的eGFR。而AZT组，进行抗病毒治疗至48周时，HIV复制水平显著下降，病毒感染对肾脏的影响减少，因此患者eGFR显著上升；抗病毒治疗24周后病毒抑制水平较72周时无显著变化，而药物对肾功能亦无显著影响，因而患者eGFR水平能保持平稳至96周甚至108周。本研究中TDF抗HIV治疗后患者肾功能无明显变化的结论与Mulubwa等[19]研究结论类似，但与其余TDF相关肾毒性研究存在差异[20-23]，可能原因在于本研究所入选的感染者年龄较低（中位年龄约33岁），且国外研究的感染者多有基础疾病，如高血压、糖尿病等。此类合并症均会促进HIV感染者肾功能减退的发生[24-26]。对于治疗前60 ml/（min·1.73 m2）＜ eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的感染者，同样能够在抗病毒治疗后呈现肾小球滤过率回升至正常水平的情况。

本次研究尚存在诸多不足：本次研究为回顾性分析，所收集的资料具有局限性，如基线病毒载量数据缺如，尚无患者嗜肝病毒感染情况以及如高血压病、糖尿病等基础疾病分布情况，在一定程度上影响本次研究结果的可靠性；此外由于本次研究为单中心数据，不能完全代表其他地区抗HIV治疗情况；研究中随访时间不足，治疗2年以上的数据有待于进一步整理分析。

综上所述，对于我国HIV感染之初治患者，应用TDF+3TC+EFV治疗方案者，治疗前2年患者肾功能无明显减低；对于60 ml/（min·1.73 m2）＜eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的感染者，TDF 组治疗后同样可以使eGFR保持稳定。关于TDF组远期治疗后肾功能变化有待于进一步观察。