谢大星, 郑笑, 郭广凤, 陆晨, 杨淑芬

1安徽医科大学新疆临床学院(新疆乌鲁木齐 830001)； 2石河子大学医学院(新疆石河子 832003)； 3新疆维吾尔自治区人民医院肾病科(新疆乌鲁木齐 830001)

膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型之一，发病高峰为40～50岁，男性多于女性[1]。近几年膜性肾病增长迅速，已有超过IgA肾病的趋势[2]。在临床上常见特发性膜性肾病患者甲状腺激素水平异常及25-羟维生素D的缺乏。本研究探讨特发性膜性肾病患者中甲状腺激素及25-羟维生素D水平情况及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年12月在新疆某三甲医院肾病科住院并经肾活检证实的特发性膜性肾病患者134例，其中男84例，女50例，男女比例为1.68∶1，年龄为18～80岁，平均(43.15±13.64)岁。纳入标准：(1)具有完整的病史及临床资料；(2)病理诊断符合Ehrenreich-Churg膜性肾病的诊断标准 。排除标准：(1)继发性膜性肾病：包括自身免疫性疾病(狼疮性肾炎)、感染(乙型肝炎)、药物中毒(青霉胺)及其他因素等引起的膜性肾病；(2)病史及临床资料不完整。

1.2 方法

1.2.1 采集资料信息 回顾性收集患者基本资料及实验室检查资料。基本资料包括：性别、年龄、民族、体重、身高及病程。实验室检查资料包括: 尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、血清白蛋白(Alb)、24 h 尿蛋白定量、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、总三碘甲腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、25-羟基维生素D、血钙和肾小球滤过率(eGFR)等。

1.2.2 计算公式及参考标准 维生素 D 水平参照 2011年美国内分泌学会标准[3]：25-羟维生素D<20 ng/mL 为维生素D缺乏,20 ng/mL≤25-羟维生素D<30 ng/mL为维生素D不足，≥30 ng/mL为充足。甲状腺功能状态分类：甲状腺功能亢进(甲亢)：TSH水平低于正常范围， TT4、FT4和(或)FT3、TT3高于正常范围；亚临床甲亢：TSH水平低于正常范围，TT4、FT4、FT3、TT3在正常范围；甲状腺功能减退(甲减)：TSH水平高于正常范围， FT4低于正常范围；亚临床甲减：TSH水平高于正常范围，TT4、FT4、FT3、TT3在正常范围；甲状腺异常功能综合征(euthyroid-sick syndrome；ETSS)：TSH正常或下降，同时伴有 TT4、FT4和或FT3、TT3下降。采用 CKD-EPI 公式计算得出估算的eGFR。CKD-EPI计算公式[4](针对罗氏酶法肌酐)eGFR(mL/min/1.73 m2)=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993 Age (针对女性，Scr≤0.7 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993 Age (针对女性，Scr>0.7 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=141×(Scr/0.9)-0.411×0.993 Age (针对男性，Scr≤0.9 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=141×(Scr/0.9)-1.209× 0.993 Age(针对男性，Scr>0.9 mg/dL)

1.2.3 分组 按不同Alb水平分为Alb<25 g/L组与Alb≥25 g/L组；按甲状腺功能状态分为甲功正常组及甲功异常组。

2 结果

2.1 Alb<25 g/L组与Alb≥25 g/L 组临床指标比较 Alb<25 g/L组共94例，男63例，女31例，Alb>25 g/L组共40例，男21例，女19例。两组间年龄和性别差异无统计学意义(P>0.05)。Alb<25 g/L组TT3、TT4、FT3、FT4、25-羟维生素D、钙水平较低，TC水平较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

项目Alb<25 g/LAlb≥25 g/L性别(例) 男6321 女3119年龄(岁)41.88±13.4846.12±13.70TG(mmol/L)2.87±2.002.62±2.34TC(mmol/L)7.51±2.286.05±1.83∗∗Scr(μmol/L)73.02±20.9366.48±23.35UA(μmol/L)344.11±83.80346.25±111.0824 h尿蛋白(g/24 h)3.74±2.133.49±1.97TT3(ng/mL)0.89±0.271.36±1.55∗TT4(μg/dL)5.20±1.446.58±1.41∗∗FT3(pg/mL)2.25±0.692.63±0.46∗∗FT4(ng/dL)0.95±0.211.08±0.21∗∗TSH(Uiu/mL)4.99±3.914.11±2.5425-羟维生素D(ng/mL)5.51±4.4410.73±6.41∗∗钙(mmol/L)1.92±0.112.11±0.21∗∗

与Alb<25 g/L组比较 *P<0.05, **P<0.01

2.2 甲功异常组与甲功正常组实验室指标比较 共纳入134例特发性膜性肾病患者，其中TT3异常有34例，TT4异常有47例，FT3异常有34例， FT4异常有59例， TSH异常有59例。临床表现为甲亢1例，亚甲亢1例，甲减+亚甲减57例，ETSS 30例。甲功异常组有89例，甲功正常组有45例，组间年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。甲功异常组与甲功正常组相比Alb、钙、甲状腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)水平较低，TG、TC和TSH水平较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 相关性分析

2.3.1 甲状腺激素水平与临床指标的相关性 血清Alb与TT3、TT4、FT3、FT4呈正相关，与TSH呈负相关；25-羟维生素D与TT4、FT3、FT4呈正相关，与TT3、TSH水平无相关性；TC与TT3、TT4、FT3、FT4呈负相关，与TSH 呈正相关；钙与TT4、FT3、FT4呈正相关,与TT3、TSH无相关性。见表3。

项目甲功异常组甲功正常组性别(例) 男5529 女3416年龄(岁)43.07±13.2843.28±14.46Alb(g/L)20.57±5.6126.64±7.10∗∗TG(mmol/L)3.12±2.342.14±1.32∗∗TC(mmol/L)7.60±2.366.02±1.57∗∗Scr(μmol/L)73.13±24.5266.96±14.45UA(μmol/L)344.22±100.20345.80±75.5124 h尿蛋白(g/24 h)3.81±2.043.40±1.94TT3(ng/mL)0.87±2.281.29±1.46∗TT4(μg/dL)5.04±1.416.74±1.20∗∗FT3(pg/mL)2.16±0.652.78±0.41∗∗FT4(ng/dL)0.91±0.191.15±0.18∗∗TSH(μIU/mL)5.75±3.962.70±0.90∗∗25-羟维生素D(ng/mL)6.36±5.098.46±6.38钙(mmol/L)1.94±0.162.06±0.16∗∗

与甲功正常组比较 *P<0.05,**P<0.01

表3 甲状腺激素水平与临床指标的相关性

2.3.2 25-羟维生素D与临床指标的相关性分析 25-羟维生素D与Alb、钙呈正相关，与TC呈负相关。见表4。

表4 25-羟维生素D与临床指标的相关性

2.4 多元逐步回归分析 采用多元线性回归分析方法分析Alb、TT4、FT3、FT4的影响因素。血钙、TC、25-羟维生素D和TT4是Alb的影响因素；Alb和尿蛋白为25-羟维生素D的影响因素；FT3、FT4和Alb是TT4的影响因素；钙和TT4是FT3的影响因素；TT4和TSH是FT4的影响因素。见表5。

3 讨论

据一项横断面研究表明中国慢性肾脏病的发病率为10.8%[5]。研究发现未透析的慢性肾脏病患者的甲状腺激素明显减少，而在透析患者中低T3和FT3水平与营养不良和炎症参数相关。营养不良-炎症综合征可影响血清甲状腺激素浓度[6-7]。肾脏与甲状腺之间存在密切的联系,两者之间可以相互作用,相互影响[8]。本研究发现膜性肾病中甲状腺功能紊乱的发生率为66.41%，在甲功异常组中TC及TG水平较甲功正常组高，且差异有统计学意义(P<0.05)，在膜性肾病患者中常出现脂代谢异常，当膜性肾病合并甲功异常时脂代谢异常更加明显。通过相关分析发现TC与甲状腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)呈负相关，甲功异常组与甲功正常组相比Alb、钙、甲状腺激素水平低，TG、TC和TSH水平高。这都说明了甲状腺功能紊乱组的患者病情更为严重,通过对甲状腺激素水平检测可以对特发性膜性肾病患者病情进行评估 。通过分组发现Alb<25 g/L组甲状腺激素水平也较另一组低，相关性分析显示Alb水平与甲状腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)水平呈正相关，与TSH呈负相关，随着Alb水平的降低，甲状腺激素水平呈下降趋势，促甲状腺激素呈上升趋势，甲状腺激素水平与Alb水平呈密切相关。甲状腺激素主要与前白蛋白及Alb相结合，当血清Alb的下降也会造成甲状腺激素水平的下降，而甲状腺激素水平的下降进一步引起腺垂体的负反馈调节，导致促甲状腺激素水平的上升。本研究纳入人群为初发膜性肾病患者，显示甲功异常组与甲功正常组Scr水平无明显差异。

表5 Alb、TT4、FT3、FT4水平的影响因素分析

膜性肾病患者甲状腺激素减低的因素可能有如下方面：膜性肾病也称为足细胞病，足突细胞的损伤，大量融合导致蛋白的重吸收障碍，大量蛋白从尿液中排出，肾脏对T3、T4结合的甲状腺球蛋白重吸收减少，T3/T4大量从尿液中排出， 导致血清T3、T4降低。另外有研究显示低水平的甲状腺激素能损伤足细胞[9]，进一步使蛋白从尿液中排出。膜性肾病的患者通常临床表现为全身水肿，胃肠道的水肿可导致蛋白质和碘的吸收减少，从而减少合成甲状腺激素的原料。慢性肾脏病患者肾脏结构的大量破坏导致5′-脱碘酶活性的抑制使外周血中T4向T3转化减少[10]。

血清25-羟维生素D是评价体内维生素D水平的指标，在人体内有两种形式的维生素D，维生素D3和维生素D2，维生素D在肝脏中通过羟化作用转化成25-羟维生素D,然后主要在肾脏中转化为具有活性的1,25-二羟基维生素D。维生素D主要由人体经紫外线照射后合成，少部分从食物中摄入。本研究显示膜性肾病患者中25-羟维生素D缺乏达96.27%，高于广西地区[11]及血液透析患者[12]。文献报道民族和种族可影响25-羟维生素D水平[13-14]。另外维生素D的代谢与季节气候等因素相关，新疆处于中国的西北部，冬季持续时间较长，可能与此因素相关。Alb与25-羟维生素D呈正相关(r=0.389,P=0.000),与报道[12]的研究一致。本研究结果显示25-羟维生素D与Alb、TT4、FT3、FT4呈正相关，与TC呈负相关，差异有统计学意义(P<0.05),多元逐步线性回归显示Alb和尿蛋白是25-羟维生素D的影响因素。25-羟维生素D在体内与蛋白结合，当尿蛋白增多时可进一步导致25-羟维生素D的缺乏，因此Alb和尿蛋白水平可影响25-羟维生素D水平。通过相关分析发现钙与甲状腺激素(TT4、FT3和FT3)水平呈正相关，多元逐步回归分析显示钙是Alb及FT3的影响因素，血钙在机体中以离子钙和结合钙的形式存在，结合钙在血浆中大部分与Alb结合，血钙降低可能是甲状腺激素水平降低的原因之一。研究显示TSH 可以结合前成骨细胞和破骨细胞上的 TSH 受体抑制破骨细胞的生成，使溶骨过程减弱，骨组织中钙盐沉积增加，从而导致血清游离钙降低[15]， TSH的上升可能促进了血钙的降低，但本研究未发现钙与TSH存在相关性，可能受样本量及其他因素影响。研究报道在健康老年人中给予低剂量甲状腺激素可提高血清甲状腺激素水平及血钙水平[16]。在慢性肾脏病中25-羟维生素D不足和缺乏广泛存在于各期患者中，随着肾功能的进展，25-羟维生素D缺乏的严重程度明显增加[17]，且25-羟维生素D 的紊乱与慢性肾脏病预后密切相关。Zehnder等[18]研究显示肾脏炎症物质如尿液和组织MCP-1，巨噬细胞浸润和巨噬细胞和肾上皮CYP27B1表达显着增加与血清维生素D代谢物减少有关，维生素D可能作为肾脏炎症调节剂的作用。Migliori等[19]对4组小鼠进行实验表明1,25(OH)2D3施用治疗方案的小鼠可以抵抗肾小球足细胞损伤，并保护足细胞来自去分化和脱落隔膜相关蛋白。通过1,25(OH)2D3处理的肾病组大鼠足细胞密度明显高于对照组[20]，1,25(OH)2D3对慢性肾脏病患者肾脏具有保护作用及治疗多种自身免疫性疾病[21]。80%T3在外周组织中T4转换而来，T4在不同ACR水平分组中具有显著差异，并且TT4, FT4与尿白蛋白呈正相关[22]。说明随着尿白蛋白的增多，T4的排泄也增多，1,25(OH)2-D3对自身免疫性疾病的治疗作用可能与保护足细胞，减少尿蛋白相关。有研究显示25-羟维生素D的水平可能与特发性膜性肾病的缓解相关[23]。

综上所述，甲状腺功能与肾脏功能密切相关，特发性膜性肾病中甲状腺功能紊乱非常普遍，对甲状腺激素的测定可对病情进行评估。特发性膜性肾病患者中25-羟维生素D的缺乏和不足非常常见，可能与地区、人群、性别、年龄等相关。新疆地区特发性膜性肾病患者25-羟维生素D缺乏或不足检出率较高，应早期检测25-羟维生素D的水平，并针对25-羟维生素D水平进行早期治疗，预防肾功能进一步恶化。