李鑫宝，姬忠贺，张彦斌，刘刚，李兵，安松林，于洋，张凯，林育林，李雁

Key words:Cytoreductive surgery; Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Venous thromboembolism;Integrated VTE prevention strategy

0 引言

腹膜癌（peritoneal carcinoma, PC）是指在腹膜上发生和（或）发展的一类恶性肿瘤，包括原发性和继发性两类[1]。以肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery, CRS）加腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）为主的综合诊疗策略已获得高级别循证医学证据支持[2-5]，成为治疗阑尾黏液癌PC、结直肠癌PC、腹膜恶性间皮瘤的标准治疗方案，以及卵巢癌PC、胃癌PC的推荐治疗方案[6]。

腹膜癌患者因肿瘤负荷大、既往手术史、放化疗史、CRS+HIPEC手术时间长、切除范围广、出血风险高、血制品输注量大、留置中心静脉导管和腹腔化疗联合热疗，导致围手术期发生静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE），包括深静脉血栓（deep venous thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的风险较高。评估腹膜癌患者的VTE风险，探索针对性的防治技术，是CRS+HIPEC治疗策略的重要内容。

本研究旨在分析我院820例腹膜癌患者围手术期VTE风险，评估以物理预防为主的VTE综合防治技术。

1 资料与方法

1.1 临床资料

我院自2003年，开展以CRS+HIPEC为核心的腹膜癌综合治疗，并建立完善的数据库，至2018年4月1日，共收入820例腹膜癌患者完整信息。纳入标准：（1）KPS评分＞50分；（2）外周血白细胞≥3.5×109/L、血小板≥80×109/L；（3）适宜肝功能：总胆红素、AST、ALT＜2×ULN（upper limit of normal）；（4）适宜肾功能：血肌酐＜133 μmol/L；（5）心、肺功能及其他主要脏器能耐受大手术。排除标准：（1）术前检查发现肺、脑、骨、肝等多处转移；（2）总胆红素、AST、ALT≥2×ULN；（3）血肌酐≥133 μmol/L；（4）影像学诊断明显肠系膜挛缩；（5）机体状态、重要脏器功能难以耐受大手术[3,7]。研究方案获得医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 CRS+HIPEC基本操作 由腹膜癌专科治疗团队实施CRS+HIPEC。全麻后，患者摆平卧“大”字位，取剑突至耻骨联合的腹正中切口，开腹后从膈肌腹膜至盆腔腹膜探查肿瘤侵犯程度，详细记录腹水性质及量、原发瘤和（或）PC的部位、大小，评估腹膜癌指数（peritoneal cancer index,PCI）[8]。根据CRS标准操作[9]，按区域顺序、规范切除原发瘤、腹膜肿瘤、受累器官或组织、清扫淋巴结，凡能完全缩瘤者行根治性切除，不能完全缩瘤者行最大程度CRS，并评估肿瘤减灭程度（completeness of cytoreduction, CC）[10]。

CRS完成后行开放式HIPEC。每种化疗药物溶入3 000 ml 0.9%氯化钠溶液中，加热至（43±0.5）℃，以400 ml/min的流速循环灌注，持续30 min。HIPEC化疗药物方案主要为：顺铂120 mg+丝裂霉素C 30 mg或顺铂120 mg+多西他赛120 mg。

HIPEC完成后，进行消化道、泌尿道等重建或肠道造口，减张缝合关腹，返回病房，监护治疗。

1.2.2 VTE事件筛查 依据Caprini血栓风险模型[11]评估VTE风险，0～1分为低危组、2分为中危组、3～4分为高危组、≥5分为极高危组。患者术前行双下肢血管彩色多普勒超声检查，明确有无VTE事件。凡出现呼吸困难、胸痛、低氧血症、下肢肿胀、周径增粗、疼痛或压痛等VTE可疑症状者，立即行血浆D-二聚体、动脉血气分析、心肌酶谱、心电图、胸片、超声心动图、双下肢血管彩色多普勒超声、胸部CT检查，鉴别急性冠状动脉综合征、肺炎、动脉夹层、胸腔积液等，超声或CT提示肺动脉或下肢静脉血栓形成，最终明确（临床症状型）PE或DVT诊断。

1.2.3 VTE综合防治技术 参考中国及国际肿瘤相关VTE预防与治疗专家指南[12-13]，本单位建立了一套以物理预防为主的VTE综合防治技术[14]，要点包括：（1）CRS+HIPEC术中，患者双下肢安装间断充气加压装置（intermittent pneumatic compression device, IPC），促进双下肢血液循环，直至手术结束；（2）CRS+HIPEC术后早期，指导患者主动性踝关节背屈/趾屈，以发挥双下肢“肌肉泵”作用，并联合应用IPC，预防DVT；（3）指导患者主动性扩胸运动，双上肢抬举、内收、外展，以发挥“胸泵”作用，预防PE，见表1。

对于临床症状型VTE患者，患肢制动，根据体重皮下注射低分子量肝素（Low-molecular-weight heparin, LMWH），2次/日，连续7～10天，动态监测凝血功能、D-二聚体、FDP，观察皮肤黏膜出血体征及腹腔引流液颜色变化，防止继发性出血。

表1 VTE综合防治技术Table1 Integrated VTE prevention strategy

1.2.4 研究指标 主要研究指标为CRS+HIPEC围手术期VTE危险因素，次要研究指标为围手术期VTE综合防治技术。围手术期定义为手术当日至术后30天。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料以中位值或（±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用卡方检验；多因素分析采用Logistic回归分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床病理特征

820例腹膜癌患者接受CRS+HIPEC治疗，胃癌患者占16.9%、结直肠癌患者占22.0%、腹膜假黏液瘤患者占20.5%、卵巢癌患者占13.8%、腹膜恶性间皮瘤患者占4.9%、原发性腹膜癌患者占4.5%、脂肪肉瘤患者占4.6%、平滑肌肉瘤患者占1.3%、子宫内膜癌患者占1.2%，其他肿瘤患者占10.2%，见表2。有VTE既往史者39例（4.8%），VTE药物预防史者16例（2.0%），术前下肢血管彩色多普勒超声检查发现VTE者33例（4.0%）；Caprini评分中位11分（9～17分），均属于VTE极高危组。

表2 820例腹膜癌患者基本临床病理特征Table2 Major clinicopathological characteristics of 820 peritoneal carcinoma(PC) patients

2.2 CRS+HIPEC相关信息

CRS+HIPEC中位手术时间10 h，PCI中位20分（0～39分），59.0%患者达到彻底肿瘤减灭（CC=0～1）。器官（部分）切除0～2个者占58.2%、3～5个者36.4%、6～9个者5.4%。腹膜区域切除0～3处者占39.4%、4～6处者31.9%、7～10处者28.7%。术中输红细胞0～20 U，血浆0～2 000 ml，血小板0～2治疗量；术中输液量570～17 000 ml，出血量0～6 100 ml，尿量200～6 500 ml。行顺铂120mg+丝裂霉素C 30 mg HIPEC者占28.3%、顺铂120 mg+多西他赛120 mg HIPEC者占71.7%，见表3。

2.3 VTE发生情况及转归

820例患者围手术期发生VTE者14例（1.7%），其中6例（0.7%）为无临床症状型VTE，均为下肢肌间静脉血栓；8例（1.0%）发生9个临床症状型VTE事件，包括8个（1.0%）DVT和1个（0.1%）PE，其中3例仅接受物理治疗，5例同时接受LWMH治疗，均临床恢复，未发生VTE相关死亡。

2.4 VTE事件单因素及多因素分析

2.4.1 VTE事件单因素分析 将患者基本临床病理特征、CRS+HIPEC手术相关信息等数据进行统计，单因素分析显示，年龄（P=0.043）、BMI（P=0.023）、VTE既往史（P=0.001）、术前VTE（P=0.008）、脉管瘤栓（P=0.036）5个参数与VTE事件的相关性有显著统计学意义，见表4，提示这些是发生VTE事件的高风险因素。

2.4.2 VTE事件多因素分析 为确证单因素分析中有统计学意义的危险因素与VTE事件的相关性，我们用Logistic回归模型进行多因素分析，显示有VTE既往史、脉管瘤栓是CRS+HIPEC围手术期VTE事件的独立危险因素，见表5。

3 讨论

VTE是肿瘤患者相关并发症之一，发生率约为1.6%[15]，且以每年4.0%的速度增长[16]，是肿瘤患者第二大死因[17]。Rottenstreich等[18]发现，尽管CRS+HIPEC患者围手术期接受IPC及皮下注射依诺肝素预防，仍有13.5%患者出现VTE，其中门静脉-脾-肠系膜静脉血栓形成占5.7%、PE占5.2%、DVT占2.6%。 Lanuke等[19]研究表明，CRS+HIPEC治疗腹膜癌患者，VTE事件发生率约10.0%。Vukadinovic等[20]研究562例接受CRS+HIPEC治疗的腹膜癌患者，4.4%出现急性PE。Sparks等[21]报道，CRS+HIPEC治疗阑尾黏液腺癌腹膜癌患者，术后VTE相关死亡达3.3%。

表3 820例腹膜癌患者CRS+HIPEC相关信息＊Table3 Parameters of CRS+HIPEC on 820 PC patients＊

本研究中820例腹膜癌患者接受CRS+HIPEC治疗，围手术期发生VTE者14例，发生率1.7%，未发生VTE相关死亡，其中6例（0.7%）无临床症状型VTE、8例（1.0%）临床症状型VTE。围手术期VTE发生率明显低于上述相关研究，提示以物理预防为主的VTE综合防治技术有效。上述相关研究依据国际肿瘤相关VTE预防与治疗专家指南[13,22]，多采用IPC和皮下注射LMWH预防VTE；本研究采用术后早期主动四肢运动和IPC预防VTE，而皮下注射LMWH仅用于VTE新发患者；说明在VTE预防中术后早期主动四肢运动发挥了重要的作用。

表4 CRS+HIPEC围手术期VTE事件相关危险因素分析＊Table4 Risk factor for perioperative VTE after CRS+HIPEC＊

表5 CRS+HIPEC术后VTE事件危险因素的Logistic回归分析Table5 Logistic regression analysis of risk factors for postoperative VTE after CRS+HIPEC

依据Virchow血栓形成理论，血流瘀滞、血液高凝状态、血管内皮损伤是血栓形成的三大因素。四肢主动运动主要通过影响其中两个因素达到预防的目的：（1）四肢主动运动通过发挥“肌肉泵”、“胸泵”作用，促进血液循环，减轻血液瘀滞。Stein等[23]研究踝关节运动与下肢深静脉血流速度的相关性发现，坐位和卧位踝关节运动均能增加双下肢深静脉血流速度，有助于预防血液瘀滞引起的VTE。Caldwell等[24]研究发现，双上肢间歇式运动同样可以增加双下肢深静脉血流速度，预防DVT；（2）有氧运动可以减轻血液高凝状态。Jahangard等[25]研究表明，短期有氧运动可延长凝血酶原时间（PT）、部分凝血酶原时间（APTT），增加组织纤溶酶原激活物活性，促进纤溶。

本研究中单因素分析发现，高龄、超重、VTE既往史、术前VTE、脉管瘤栓是CRS+HIPEC围手术期发生VTE事件的高危因素；多因素分析显示，VTE既往史、脉管瘤栓是独立危险因素。这些结果与文献报道有一定可比性。Gainsbury等[26]对肿瘤手术患者围手术期VTE事件统计分析，年龄每增加5岁，风险比增加1.24（95%CI:1.09～1.42）。Arai等[27]研究表明，对于进展期胃癌，BMI≥25 kg/m2是围手术期VTE独立危险因素（HR=3.38, 95%CI: 1.72～6.65），超重使机体处于低炎性反应状态，促凝血物质水平增高，增加腹压、双下肢深静脉回流缓慢、血液瘀滞，VTE发生率增高。Osaki等[28]对胃癌围手术期VTE危险因素分析表明，肿瘤浸润深度（T1vs. T2-4）使血液处于高凝状态，是VTE事件的独立危险因素（HR=11.6, 95%CI: 1.072～125.6）。Rottenstreich等[18]对CRS+HIPEC围手术期VTE事件多因素分析显示，PCI、术中输血、手术失血量、手术时间、住院时间、出院后无抗凝治疗与围手术期VTE显著相关；多因素分析显示，仅出院后无抗凝治疗为VTE独立危险因素。

上述研究表明，腹膜癌患者CRS+HIPEC围手术期VTE发生风险较大，应动态进行危险因素评估，尤其是高龄、超重、有VTE既往史、术前VTE、有脉管瘤栓的患者，应严格筛查；围手术期积极应用以物理预防为主的VTE综合防治技术预防VTE，同时密切观察呼吸、循环、下肢静脉症状体征变化，警惕VTE发生，使腹膜癌患者安全度过围手术期。

本研究尚有不足之处：（1）本研究为回顾性研究，非前瞻性随机对照研究；（2）确诊VTE数量较少，分析可能存在偏差；（3）仅统计分析围手术期VTE事件，未研究术后辅助治疗期间VTE情况。

综上所述，腹膜癌患者CRS+HIPEC围手术期VTE风险较大，VTE既往史、脉管瘤栓是独立危险因素。以物理预防为主的VTE综合防治技术可预防CRS+HIPEC围手术期VTE，值得临床推广。