何闻颢

摘要：血友病是高中《生物》课本中讲述伴性遗传规律的典型遗传案例。但实际上血友病包括A、B、C三型，前两者的缺陷基因位于X染色体，为伴性遗传，而后者的缺陷基因位于常染色体，属常染色体隐性遗传病，只是C型的发病率非常低，因此人们多讨论A、B型。本文从血友病分型及特点、遗传规律、基因研究进展方面进行对血友病遗传进行综述。

关键词：血友病；《生物》课本；伴性遗传

血友病是高中《生物》课本中讲述伴性遗传规律的典型遗传案例。但实际上血友病的类型有多种，有部分属于伴性遗传， 还有部分属于常染色体遗传。由于课本中涉及这方面内容较少，本文对相关内容进行综述。

1 血友病分型及特点

血友病凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏或功能异常导致的一组出血性遗传性疾病，根据缺乏凝血因子的不同分为血友病A、B、C型，也称血友病甲、乙、丙型。人体在正常情况下，血管受损出血时毛细血管会通过收缩减缓出血；同时血小板会形成止血栓子将毛细血管的裂口进行填补。在此基础上，血浆中的诸多凝血因子共同形成纤维蛋白凝块，止住出血。当凝血因子中的任何一种发生缺陷，均会导致纤维蛋白凝块形成困难，导致出血时间延长。

1.1 血友病A

血友病A是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，是由于凝血因子Ⅷ缺乏导致，其致病基因位于X 染色体。80%～85%的血友病患者属于该类型。其在男性人群中的发病率为 1/5000，而女性则罕见。根据凝血因子Ⅸ的促凝活性水平分为轻、中、重型，其中Ⅸ的促凝活性分别为5%～20%、1%～5%和≤1%。当患者凝血因子水平低于正常人的33%时就可能发生出血症状。临床表现为反复发生的异常出血，初发年龄在1～2 岁，幼儿时出现部位多见于口腔、舌、鼻腔，出血可为自发性、手术后或轻微外伤。随着患儿年龄增长，出血部位会不断增加，常见的有关节、肌肉、软组织、口腔、消化道、牙龈等，其中关节出血占75%左右，自发性出血频率也会增加。头部、神经系统、颈部、消化道等部位的严重出血可危及患者生命。该型患者基因和绿色觉异 常位点紧密连锁。

1.2 血友病B

血友病B也为X连锁隐性遗传病，是由于凝血因子Ⅸ发生基因突变导致。其男性人群中的发病率为 1/25000，该类型占15%～20%。临床表现与血友病A相似，但治疗药物不同。血友病B根据Ⅸ的促凝活性水平分为轻、中、重型，Ⅸ的促凝活性分别为6%～30%、2%～5%和<1%。生物课本中讲的血友病为A、B两型。

1.3 血友病C

血友病C是由于凝血因子Ⅺ缺乏导致，但致病基因在常染色体，属于常染色体隐性遗传病。出血症状较轻，约有1%的患者属于该类型，在我国极为少见。因此通常临床、文献研究的血友病多指A、B两型。尽管如此，由于控制上述三种血友病类型的基因不位于同一染色体，课本将该病列入伴性遗传，似有不妥之处。

2 血友病的遗传规律

凝血因子Ⅷ和Ⅸ编码均位于X染色体上， 作为仅有一条 X 染色体的男性，如果其携带血友病基因，凝血因子Ⅷ或Ⅸ不能正常合成，则会发病，为血友病患者。女性有两条 X 染色体，即使有1条有缺陷，另一条正常的 X 染色体也会弥补其缺陷。由于两条 X 染色体同时有缺陷的几率极低，因此，女性成为患者的几率也极为少见，为血友病基因携带者。但有缺陷的基因可传给子女。

男性血友病患者与健康女性婚配后，其所生男孩由于承袭的是患者正常的Y 染色体，因此是正常人；其所生女孩由于承袭的是有缺陷的 X 染色体，因此是血友病携带者。女性血友病携带者与健康男性婚配后，其将正常和有缺陷的X 染色体传给子女的机会各占50%，因此其所生男孩和女孩各有一半的可能性分别为血友病患者和基因携带者。但当男性血友病患者与女性携带者婚配，其所生女孩有可能从父母各承袭一条有缺陷的X 染色体，则为血友病患者。但由于这种情况极为罕见，所以女性成为患者的情况也极为罕见。从遗传规律看， 血友病应有明确的家族史。但据统计，60%的血友病患者有家族史，其余可能为其他家族成员由于病情较轻未进行血友病相关检查，还有部分可能为基因突变。

3 基因研究进展

由于血友病目前尚无根治措施，尽早实施基因诊断，以准确的检测出血友病患者家族中的基因突变携带者，采取相关干预措施是控制该病的重要途径。

凝血因子Ⅷ和Ⅸ基因均位于X 染色体长臂末端，两者相距35 厘 摩。 其中前者长度186kb，有 26 个外显子和 25 个内含子组成，编码2351 个氨基酸。成熟的Ⅷ蛋白包括不同的氨基酸区域，在Ⅷ蛋白功能中的作用不同，Ⅷ因子的引起缺乏或功能异常可能会蛋白质或量的异常，进而引起出血的发生。基因庞大，结构复杂，引起基因突变的种类繁多、异质性高，目前已经发现血友病患者Ⅷ因子的基因突变有2000种以上。其中较为常见的热点是22 号、1号内含子的倒位突变。其中22 倒位突变是导致凝血因子Ⅷ严重缺乏的重要原因，该倒位的检测方法包括倒位聚合酶链反应、长距离聚合酶链反应、Southern blotting。内含子 1 倒位突变是导致凝血因子Ⅷ严重缺乏的另一重要原因，可采用双管 聚合酶链反应的方法进行检测。在倒位阴性的患者中，突变包括基因缺失、点突变、插入、剪接、复制突变等，可采用直接核酸测序法进行检测。

凝血因子Ⅸ基因较Ⅷ结构简单，长度仅为 34 kb，包含 8 个外显子 和 7 个内含子。其基因缺陷类型繁多， 且无明显突变热点。但由于其基因较小，可采用直接基因测序法发现基因突变。

4 结语

血友病目前尚无彻底根治的方法，有部分症状较轻者对其生活影响不大，但也有部分患者临床症状较重，甚至危及生命安全，治疗费用巨大。及时实施对患者的基因诊断，以检测出其家系中的基因突变携带者，及时采取干预措施，降低血友病患儿的出生率是控制该病的重要措施。尽管基因检测技术突飞猛进，但由于血友病尤其是血友病A患者，凝血因子Ⅷ因子基因庞大，异质性高，目前仍有近2%的患者其基因突变位点不能检测出，因此应加强对血友病患者进行基因突变发病机制及其相关诊断技术的研究，以更好的控制血友病。

参考文献：

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（作者单位：江苏省六合高级中学）