高敏，郑丽云，李玉玮，韩洋，林达，李卉，张安平

（安徽医科大学第一附属医院 皮肤性病科，安徽 合肥 230022）

化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa,HS,OMIM:142690）临床又称为逆向性痤疮（inversa acne,OMIM:613736），是一种以主要发生在乳房下、腹股沟、腋窝、臀部及肛周的反复发生的皮肤脓肿、窦道及瘢痕的慢性炎症性疾病。一般以女性和青年患者居多，吸烟、肥胖、高脂血症和糖尿病等均是HS 发病的危险因素[1]。 HS 有家族性和散发性之分，家族性HS 呈常染色体显性遗传，一般发病较早，皮损较为严重[2]。HS 有不同的学者进行临床分型，其中HURLEY 分型和HESSEL 分型较为常用。毛囊闭锁是HS 重要的发病原因。近年来其遗传学发病机制取得突破性进展。2006年本课题组首次将家族性化脓性汗腺炎定位在1 号染色体上，2010年，我国学者发现家族性HS 的3 个致病基因，分别为nicastrin（NCSTN）、presenilin enhancer 2（PSENEN）和presenilin 1（PSEN1）[3-4]。陆续有学者发现家族性HS 和少数散发HS 的致病基因突变位点。临床上HS 主要以散发为主，而且临床表现差异较大。散发性HS 的遗传学发病机制至今未明。本文收集52例HS 患者，对其临床特征进行总结，并对其遗传学发病机制进行初步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据欧洲S1 的HS 指南的诊断标准[5]：①病史：每6 个月超过2 次以上反复发作的疼痛性或者化脓性皮肤损害；②皮损：临床出现结节（炎症性/非炎症性）、窦道（炎症性/非炎症性）、脓肿、瘢痕；③部位：皮损主要累及腋窝、腹股沟、会阴部位和女性的乳房下。收集的HS 患者，对临床症状不典型患者，行组织病理检查以明确。

本研究收集2015～2017年在安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科就诊的52 例HS 患者为研究对象。其中，男性24 例，女性28 例；年龄10 ～46 岁，平均（22.25±10.50）岁；发病年龄10 ～42 岁，平均（23.50±8.04）岁；病程6 个月～20年，平均（27.21± 33.84）个月；其中1 例有家族史。

1.2 方法

设计流行病学调查表格，收集患者姓名、性别、年龄、发病年龄、发病部位、皮损特点、伴发疾病以及治疗经过等信息，并进行整理分析。

受试者知情同意的情况下，抽取外周血2 ml，利用QIAamp DNA 试剂盒（德国QIAGEN 公司）提取DNA。Primer 3 软件设计NCSTN，PSENEN和PSEN13 个基因的外显子和启动子区引物。PCR 扩增、产物纯化后在ABI PRISM ® 3730 测序仪进行测序。使用Phred-Phrap-Consed 软件包Version 12.0 进行分析。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 11.5 统计软件，计数资料以率（%）表示。突变位点序列采用Chromas 软件进行分析。

2 结果

2.1 临床特征及治疗效果

患者临床特征见表1。根据患者皮损部位、类型及严重程度不同，采用不同的治疗方法：46 例患者采用药物治疗（内服及外用），包括抗生素抗感染、维甲酸类药物抗增生、中药调节免疫、小剂量激素抗炎和营养支持治疗；6 例患者接受手术治疗。同一患者根据皮疹严重程度先后采用几种治疗方法（见表2）。患者疗程为2 周～6 个月不等。治疗后发现46 例（88.46%）患者获得较好的疗效，6 例（11.54%）患者疗效较差。

表1 患者临床特征

表2 不同治疗方法及药物

2.2 基因突变检测结果

51 例散发的HS 和1 例家族性的HS 中，对NCSTN、PSENEN和PSEN13 个基因的外显子、和外显子与内含子交界处进行测序，均未发现功能性突变位点。

3 讨论

HS 是发生在毛囊和皮脂腺的慢性炎症性的皮肤病，少数患者可伴发其他系统性疾病。其临床表现较为复杂，需要与其他疾病进行鉴别。①毛囊炎、疖肿等细菌感染性疾病：主要以皮肤出现大小不等的炎性丘疹、脓疱为主，严重时可出现硬结、破溃及流脓，一般很少出现瘢痕。而HS 的发病部位以大汗腺分布部位如腋下、腹股沟和乳房下为主，临床以结节、窦道和瘢痕为主。②溃疡性皮肤结核：是由结核杆菌引起的慢性皮肤病，一般好发于下肢，初起为小丘疹，此后发展为一群小溃疡，很快融合成大溃疡，边缘不规则呈潜行性，基底部可见肉芽组织生长，组织病理有助于诊断。③腹股沟肉芽肿：好发于腹股沟、生殖器以及肛门部位，是肉芽肿荚膜杆菌引起的一种性传播疾病，其溃疡一般为无痛性浅表性，境界清楚、边缘卷起，基底可见牛肉红样的肉芽组织，易出血，可伴有腹股沟淋巴结肿大。病理可发现杜诺凡小体。根据患者有无冶游史，以及典型的临床表现可以鉴别，必要时行组织病理。④聚合型痤疮：好发于面部、背部及胸部等皮脂腺部位，临床表现为粉刺、丘疹及脓疱，严重时可有瘢痕形成，青年人好发。根据典型的发病部位和临床表现可以与HS 鉴别。本研究中收集的患者根据发病部位、皮损特点、个人史以及部分患者的病理表现可以排除上述疾病。HS 严重影响美观，给患者带来严重的身心负担。国外学者先后根据其发病部位、皮损类型以及严重程度，给出不同的临床分型方法，但是临床上以HURLEY 分型最为常用，但是该方法相对比较简单。随着学者们对HS 临床表现差异性的认识越来越全面，2015年HESSEL 提出更为全面和实用的分型方法，他将HS 分为经典型（即腋窝-乳房型）、摩擦疖肿型、瘢痕-毛囊炎型、聚合型、综合型和异位类型[6]。综合型是指除皮损外，患者可伴有其他的疾病，异位型是指大部分皮损以面部为主。本研究收集的52 例患者中，以经典型和聚合型为主，共占78.85%；而摩擦疖肿型和瘢痕-毛囊炎型较为少见；未见患者合并其他系统性疾病，因此无综合型和异位类型患者。而国内外学者先后有多篇报道发现HS 可伴发恶性肿瘤、炎症性肠病以及贫血等，因此综合型也不在少数。

关于HS 的治疗，目前的药物抗感染、抗炎、抗增生等虽然在短期内获得较好的治疗效果，但是复发的概率仍然很高。近年，大量的国外文献报道生物制剂，如阿达木单抗和英夫利昔单抗这2 种不同的抗TNF-α 单克隆抗体可以有效治疗严重的HS 以及改善患者的生活质量[7-8]。但是由于价格昂贵，国内患者使用该类药物治疗HS 的患者极少，本研究未发现患者使用此类药物治疗，因此无数据可供参考。此外，秋水仙碱等抑制中性粒细胞趋化的药物也对本病有一定疗效[9]。对皮损较为严重的HS，近年来光动力治疗也是一种可供选择的治疗手段[10]，但是发展最快的治疗手段为外科手术治疗。有大量数据表明，手术治疗HS 可获得较为持久的疗效，手术的方法也在日新月异，创伤逐渐减小，如切开引流术、局限性切除缝合术及皮肤移植术[11]。对急性期，可用去顶开创术；对病变严重，皮损持久的患者，可使用根治性切除术，但是该方法有待于更多的临床实践去进一步证明。本研究中，发现常规的治疗手段在大部分患者中可获得较好的疗效，由于部分患者还在随访之中，因此，远期疗效有待于进一步证实。必要时，如患者经济条件许可，可建议使用生物制剂观察效果，以寻求更多的治疗手段为患者减轻痛苦。

HS 的发病机制包括：①遗传因素。HS 发病具有一定的遗传因素，部分HS 呈现常染色体显性遗传。本课题组在2006年将家族性化脓性汗腺炎的致病基因定位在1 号染色体上，2010年WANG 等[4]发现，部分家族性化脓性汗腺炎的发病是由于编码γ-分泌酶不同亚单位的基因发生功能缺失突变引起的，包括PSEN1、PSENEN和NCSTN基因。该基因突变使得Notch 信号通路被破坏，降低丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MAPK phosphatase-1）的活性从而导致炎症发生；②免疫因素。HS 可合并炎症性肠病（如Crohn's 病）、脊柱关节炎等自身免疫性疾病，有学者发现由TLR（Toll-like receptor）介导的信号传导可活化固有免疫细胞，促进炎症的产生。其中TNF-α 是导致TLR 激活的主要参与者，在HS 患者病灶部位及周围皮肤发现TNF-α 过表达，表达量与HS 病情严重程度呈正相关[12]；③其他因素。包括细菌感染、吸烟与肥胖等。其中，遗传因素是目前研究的热点。本研究在1 例家族性的HS 中未发现上述3 个致病基因突变，结合国外学者发现染色体6q25.1 ～25.5 和9p12 ～13.11 区域也可能存在HS 致病基因，说明家族性HS 存在着较大的遗传异质性。对散发HS 的分子发病机制，目前为止还没有学者进行系统的研究。在本研究中，出于对HS 自发突变的考虑，对51 例散发的HS 进行NCSTN、PSENEN和PSEN1基因突变检测，同样未发现任何突变位点，说明散发性的HS 的遗传学发病机制更为复杂。鉴于目前分子生物学、生物信息学、分子遗传学的发展日新月异，使得采用合适的手段对散发的HS 进行遗传学发病机制的研究成为可能。本研究小组下一步拟利用GSA 芯片技术对散发的HS 患者和其父母组成的trios 进行系统的遗传学分析，以期能够发现散发型HS 的分子发病机制，为患者提供更为准确的诊断，为发现更为有效的治疗手段提供一定的基础。