钟 曦， 佟 旭， 石 光， 莫大鹏， 王伊龙

据2004年美国流行病学调查，美国每年约有15000～20000例新发症状性慢性颈动脉闭塞病例。每年的发病率为6/10万人次，在>65岁的男性中，发病率可高达40/10万[1]。SNACAO明显增加同侧缺血性卒中的复发风险[2]。COSS(carotid occlusion surgery study)研究[3]指出药物治疗SNACAO患者，2 y卒中复发风险可高达22.7%。对于这类患者若能实现闭塞血管晚期开通，可能会对他们的正常生活和工作起到积极的作用。目前对于闭塞时间超过24 h的非急性闭塞甚至时间更长的慢性闭塞，主要是药物治疗，其他治疗方式有颈动脉内膜剥脱术(carotid endarterectomy，CEA)、血管内治疗(endovascular therapy,ET)和颅内外搭桥手术(extracranial-intracranial bypass surgery，EC-IC)等治疗方式。但多中心随机双盲实验“EC-IC”[4]的结果提示EC-IC治疗，预防卒中复发效果甚微，且安全性与有效性存在争议。近年来，随着ET技术的成熟以及器械的更新，ET已成为该领域研究的热点并陆续出现病例系列报告[5～7]。那么到底血管内再通能不能实现呢？其开通率及并发症情况如何？影响开通率、术后并发症的危险因素又有哪些？因此，我们系统归纳总结了SNACAO患者血管内再通治疗的临床研究现状和特点，以期为下一步设计和开展前瞻性随机对照临床试验提供线索和参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)纳入国际上公开发表的英文文献;(2)症状性非急性颈动脉闭塞患者，颈动脉闭塞到手术治疗时间>24 h;(3)行血管内再通治疗或者行血管内再通联合颈动脉内膜剥脱术治疗方式;(4)至少提供1个结局指标：①手术成功开通，是指术后即刻 TICI 分级≥2b 级[8]；②围手术期并发症，包括脑出血、夹层、支架内血栓、远端栓塞、穿孔、海绵窦瘘等；③术后再狭窄/闭塞，是指随访狭窄率>50%；④术后临床不良事件，包括卒中或TIA复发、死亡和补救治疗(例如：再次行介入手术或颅内外搭桥等)。

1.1.2 排除标准 (1)数据重复发表的文章;(2)≤3例的个案报道;(3)结局指标缺乏的文献。

1.2 文献检索策略 本系统评价检索了国际上所有公开发表的有关“症状性非急性颈动脉闭塞行血管再通治疗或者血管内再通联合颈动脉内膜剥脱术治疗”的，病例数>3例的英文研究。截止时间为2019年4月10日。检索采用自由词与主题词相结合的方式进行，检索公式为：“Endovascular Procedures”[Mesh] OR “Thrombectomy”[Mesh] OR “Angioplasty”[Mesh] OR “Angioplasty,Balloon”[Mesh] OR “Stents”[Mesh] OR “Cerebral Revascularization”[Mesh] OR endovascular[Title/Abstract] OR mechanical[Title/Abstract] OR angioplasty[Title/Abstract] OR balloon[Title/Abstract] OR stent[Title/Abstract] OR recanalization[Title/Abstract] OR revascularization[Title/Abstract] AND nonacute[Title/Abstract] OR subacute[Title/Abstract] OR chronic[Title/Abstract] OR 24 h[Title/Abstract] OR 24h[Title/Abstract] AND occlusion[Title/Abstract] OR occluded[Title/Abstract] AND Carotid[Title/Abstract]。

1.3 资料提取与数据汇总 2名评价者按照入排标准对搜索结果进行文献筛选，根据标题和摘要剔除不相关的出版物，获得可能相关文章全文，然后进一步详细筛查，选择符合条件的研究。两位评价员独立地提取资料，汇总的内容包括：(1)纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份、研究人群、总样本量等；(2)患者的基本情况，包括年龄、性别、闭塞部位、闭塞长度、发病/闭塞到手术时间、术前评估内容、脑保护技术、随访时间等；(3)患者的结局指标，包括手术是否成功开通、围手术期并发症、术后再狭窄/闭塞、术后临床不良事件等。对两个人的提取内容进行比较，如有分歧通过讨论或者第3方协助解决。

1.4 统计学分析 所有统计学分析均使用SPSS 23.0软件。为了考察研究人群、年手术量、闭塞残段形态以及闭塞长度、发病/闭塞到手术时间是否为影响手术结局的危险因素，我们按研究人群(亚洲 vs 西方)、年手术量(≤10例/y vs >10例/y)、有无残端、闭塞长度(短节段 vs 长节段)、闭塞到治疗时间(≤6 m vs >6 m)进行分层，采用卡方检验比较成功开通率、围手术期并发症率和术后不良事件率是否具有差异。P值<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 按照上述检索词组成检索式共搜索344篇英文文献，初读文题和摘要删除与研究主题无关文献276篇，排除综述和个案报道44篇，阅读全文排除重复报道9篇，最终纳入研究共15篇文献[9～23]。其中来自中国大陆8篇、台湾1篇、美国1篇、巴西1篇、西班牙1篇、日本3篇 ，筛选过程 (见图1)。

2.2 纳入患者的基本特征 共纳入437例患者，男性患者343例(78.5%)。血管闭塞/发病到手术治疗时间为3 d至数年不等。根据年手术量，分为低剂量组(<10例/y)和高剂量组(≥10例/y),前者共9家，后者共5家。大部分患者闭塞/发病到手术的时间在6 m之内，绝大部分术前经SPECT、CTP、MTP、CAS等影像学方法评估存在血流动力学障碍，或为药物治疗后卒中复发患者(见表1)。

2.3 纳入患者的手术结局 在汇总的数据中，一共324例患者成功开通血管，开通率为74.1%。术中发生并发症患者为66例，占比14.9%。将致残致死或者需要相应措施干预的并发症定义为严重并发症；将术中观察到但症状很轻或可自行缓解的并发症定义为轻微并发症，那本次数据汇总中，严重的并发症共22例(5%)；轻微并发症43例(9.8%)。最常见的并发症是心动过速和低血压13例(3%)，属于轻微并发症，多数可自行恢复。次常见的是海绵窦瘘12例(2.7%)，但其中10例是来自同一研究[13]，在其他研究中，该并发症并不常见。 此外远端栓塞共7例(1.6%)，造成症状性卒中仅1例。术后发生不良事件73次(16.7%)，包括卒中复发47例(10.8%)，随访再闭塞的人数为18例(5.6%)。具体信息(见表2、表3)。

2.4 结局指标的分层分析 分层采用卡方检验分析发现，亚洲人群开通率高(86.4% vs 72.3%，P=0.049)；低体量组与高体量组相比，围手术期并发症发生率高(5.5% vs 25.6%，P=0.002)；闭塞节段短(定义为闭塞段<80 mm或3/4颈段)的患者开通率高(100% vs 78.9%，P=0.007)；有残端较无残端开通率高(95.1% vs 62.5%，P<0.001)，术后临床不良事件发生率低(2.7% vs 30.2%，P=0.01)；闭塞到开通手术时间>6 m较<6 m的患者术后临床不良事件发生率高(8.3% vs 36.4%，P=0.008)(见表4)。

表1 纳入研究的基本信息

注： 英文缩写：NA=无法获得，CEA=颈动脉内膜切除术， d=天， w=周， m=月。#=发病1/闭塞2到治疗时间

表2 纳入研究的结局指标

注：英文缩写：NA=无法获得； a.围手术期并发症：包括脑出血、夹层、支架内血栓、远端栓塞、穿孔、穿支闭塞、高灌注、心脏意外等；b.围手术期严重并发症：定义为致残致死或者需要相应措施干预的并发症； c.围手术期轻微并发症：临床观察到但症状很轻或者可自行缓解的并发症； d.术后不良事件：包括卒中或 TIA 复发、死亡和补救治疗(例如：再次行介入手术或颅内外搭桥等)

表3 纳入研究的结局指标

注：#：包括一过性的心动过缓、低血压、轻度腹股沟血肿

表4 手术结局的影响因素分析

注：1：围手术期并发症：包括脑出血、夹层、支架内血栓、远端栓塞、穿孔、穿支闭塞、高灌注、海绵窦瘘等；2：术后临床不良事件：包括卒中或TIA复发、死亡和补救治疗 (例如：再次行介入手术或颅内外搭桥等)

3 讨 论

近年研究发现症状性颅内大动脉亚急性和慢性闭塞是不良预后、死亡和脑卒中复发的独立预测因素。尤其是伴有血流动力学障碍患者[24]。此外，颅内大动脉慢性闭塞患者的脑组织长期处于低灌注状态，可导致认知功能障碍[25]。COSS研究指出搭桥手术联合药物治疗较单纯药物治疗，2 y的卒中复发率并没有降低[3]。且未能改善甚至减缓认知减退的进展[26]，有人推测可能颅内外搭桥手术并不能恢复与认知功能密切相关脑区的供血。

近年来，血管内再通治疗逐渐成为一种新的方法开始尝试应用于临床。关于CICAO血管内开通的研究当中，多个研究认为血管内再通可以改善患者的认知功能[16,27,28]。

本研究发现：非急性颈动脉闭塞血管内治疗开通率为74.1%，但是术中并发症和术后不良事件的累积风险仍然高达1/3左右，不容忽视。目前颈动脉非急性闭塞患者，血管内再通治疗的适应证尚不明确，综合本次系统综述汇总的数据，有几点可以参考：(1)患者颈动脉闭塞的时间最好在6 m以内；(2)术前充分评估血流动力学损害的程度，最好可以应用定量评估低灌注程度的技术(RAPID软件)[29]；(3)存在闭塞血管侧对应的反复波动性或进展加重的临床症状；(4)闭塞节段较长(>80 mm或3/4颈段)的患者术前评估应该更全面，术中操作应该更谨慎；(5)治疗中心应具备一定的颈动脉非急性闭塞血管内治疗的经验。这是选择血管内再通治疗人群应该考虑的基本条件。此外还应该考虑影响手术开通率的影响因素，如残端形态、闭塞长度、闭塞段成角程度、血栓钙化程度、以及选择何种手术开通方式等，综合评价患者可能的获益与风险。

血管内支架置入术相对颈动脉内膜剥脱术以及搭桥术，具有创伤小，局部麻醉等优点。从我们汇总的研究结果来看，我们认为颈动脉血管内再通术对于有症状的、严重的血流动力学损害的、药物治疗无效的CICAO患者是一个可行且有效的选择。当然我们的系统综述存在很大的局限性：(1)纳入的大多数研究为单中心、小样本，质量不高的研究；(2)随访时间长短不一致，可能会造成各研究间术后不良事件的判定存在一定异质性；(3)因为纳入研究数据局限，我们可能忽略了很多可能对结局指标有影响的指标如闭塞段成角程度、血栓钙化程度、支架类型等，需要谨慎看待本文总结的结论。

目前颈动脉非急性闭塞患者血管内再通治疗在手术患者筛选方面仍没有一个可供参考的统一标准，术前术后对于患者的认知评估维度不够全面，缺乏步态、脑灌注定量检测、自主神经功能评价等系统性评估。在手术过程中如何避免远端致残性栓塞的发生，以及长节段闭塞血管该如何提高开通率等方面缺乏规范的技术指导。此外对于患者的远期预后、血管再闭情况缺乏长期的随访，因此更大规模、前瞻性的多中心研究将帮助我们明确非急性颈动脉闭塞血管内再通的适应证、以及确定影响安全性和有效性的危险因素。

图1 文献筛选流程及结果