李杰辉 林焱斌 余光书 张寿雄 刘友瑛 许宏滨

【摘 要】目的：观察桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗寒热错杂型类风湿关节炎的临床疗效和安全性。方法：将82例寒热错杂型活动期类风湿关节炎患者随机分为治疗组和对照组，每组41例。对照组口服甲氨蝶呤治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用桂枝芍药知母汤治疗，2组均根据疼痛程度酌情使用塞来昔布胶囊。2组均以12周为1个疗程。观察2组中医证候疗效、实验室指标及DAS28-ESR积分。结果：治疗组脱落1例，显效10例，有效28例，无效2例，总有效率为95.00%;对照组脱落2例，显效6例，有效18例，无效15例，总有效率为61.54%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，2组患者C-反应蛋白、红细胞沉降率、类风湿因子、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平及DAS28-ESR积分较治疗前均明显降低（P < 0.05），且治疗组低于对照组（P < 0.05）。在塞来昔布胶囊使用的数量、天数及不良反应发生率方面，治疗组均明显少于对照组（P < 0.05）。结论：桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗寒热错杂型活动期类风湿关节炎，能进一步改善患者实验室指标及关节功能，减轻疼痛，临床疗效与安全性更优。

【关键词】 关节炎，类风湿;寒热错杂型;桂枝芍药知母汤;甲氨蝶呤;塞来昔布;臨床疗效

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的以反复多关节滑膜炎为特征的慢性、全身性自身免疫性疾病。其发病率约为1.0%[1]，临床主要表现为关节疼痛、肿胀，严重者出现骨质破坏，造成关节畸形，活动障碍，多呈周围性、对称性分布，病情反复，迁延不愈[2]，患病10年致残率约60%，30年致残率则高达90%[3]，有“不死的癌症”之称。目前，西药是临床治疗的主要手段，包括改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、非甾体抗炎药（NSAIDs）及生物制剂等，但因存在不同程度的不良反应，长期应用其安全性仍有待进一步探究[4]。我国中医药临床应用具有悠久的历史，现代基础及临床研究也促进了其疗效的不断提升。笔者采用桂枝芍药知母汤联合常规西药治疗RA患者41例，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年6月至2017年6月在厦门大学附属福州第二医院住院治疗的寒热错杂型活动期RA患者82例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组41例。治疗组男9例，女32例;年龄45～70岁，平均（59.43±9.69）岁;病程4～12年，平均（6.64±2.65）年。对照组男11例，女30例;年龄43～69岁，平均（58.36±9.15）岁;病程3～12.5年，平均（6.18±2.53）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究通过厦门大学附属福州第二医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2009年美国风湿病学会（ACR）及2010年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）修定的RA分类标准[5]。

1.2.2 中医证型标准 按照《中药新药临床研究指导原则》[6]及《实用中医风湿病学》[7]中对RA的诊断，属于寒热错杂型：主症为关节肿痛，触之发热或不热，畏寒或发热;次症为舌苔黄白相间，全身热象不明显，脉弦数。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准;②无相关药物使用禁忌证;③近1个月未接受其他影响药品评价的治疗;④患者自愿且签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①残疾等丧失正常活动能力者;②重叠其他风湿病者;③合并严重脏器疾病者;

④有严重精神疾病不能配合治疗者;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥合并严重消化性溃疡者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组口服甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格2.5 mg），每次7.5 mg，每周1次;塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字J20140072，规格0.1 g），每次0.1 g，按需给药（关节疼痛时服用，疼痛缓解停服）。治疗组在对照组治疗基础上加服桂枝芍药知母汤（药物组成：桂枝15 g、知母10～15 g、芍药10～30 g、麻黄10 g、生姜10 g、防风10 g、白术10 g、制附子10～30 g、甘草10 g），所用中药饮片均由康美药业提供，为同一批号，并统一煎煮，真空袋包装，每剂2袋，每袋200 mL，每次1袋，每日早、晚饭后温服。2组均以12周为1个疗程。

2.2 观察指标 观察2组治疗前后实验室指标，包括红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）。参照国际28处关节疼痛活动性评估标准[7]，检查2组患者治疗前后的肿胀关节数（S），压痛关节数（T），根据公式计算得出DAS28-ESR积分。观察2组塞来昔布胶囊的使用数量及治疗天数。观察2组患者治疗第0，6，12周的安全性评价指标：血常规、尿常规、便常规、肝肾功能及心电图检查。观察2组不良反应发生情况。

2.3 中医证候疗效评定标准 观察2组患者治疗前后的中医证候：关节疼痛、肿胀、发热或发冷、压痛、屈伸不利，口渴，汗出，恶寒发热，肢体不温，腰膝酸软，晨僵。按照2002版《中药新药临床研究指导原则》[6]中症状量化评分标准进行证候积分统计并做中医证候疗效评定。临床痊愈：中医症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。

显效：中医症状、体征明显改善，证候积分减少70%～ < 95%。有效：中医症状、体征有所改善，证候积分减少30%～ < 70%。无效：中医症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少 < 30%。

计算公式 = [（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。

2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，根据是否符合正态分布，采用成组t检验或者秩和检验;计数资料采用χ2检验;等级资料比较采用Ridit分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 脱落情况 在研究过程中，治疗组有1例患者因工作调动无法按时来院随访而脱落，对照组有2例患者因联合生物制剂治疗而退出。

3.2 2组患者中医证候疗效比较 治疗组总有效率为95.00%，显著高于对照组的61.54%，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.3 2组患者治疗前后实验室指标及DAS28-ESR积分比较 治疗后，2组实验室指标及DAS28-ESR积分较治疗前均改善（P < 0.05），且治疗组较对照组改善明显（P < 0.05）。见表2。

3.4 2组患者塞来昔布胶囊使用情况比较 治疗组塞来昔布胶囊总用量（2810.72±484.23）mg，总用时（16.42±4.33）d;对照组塞来昔布胶囊总用量（3968.25±625.28）mg，总用时（22.73±8.86）d。2组塞来昔布胶囊用量及用药天数比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3.5 安全性评价 所有研究对象各项安全性指标均未见明显异常，2组治疗方案均安全可靠。

3.6 2組患者不良反应情况 治疗过程中，治疗组出现1例胃脘胀闷，继续服用中药5～7 d后症状缓解，2例口腔溃疡，1周内均自行缓解，不良反应发生率为7.50%。对照组有4例出现恶心欲呕，予对症处理后症状缓解，1例胃脘胀闷及1例口腔溃疡，休息后均自行缓解，不良反应发生率为15.38%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

4 讨 论

RA是临床常见的自身免疫性疾病之一，致残率高，易反复，且常涉及多器官、多系统，可严重影响患者的生活质量[1]。其治疗目的是缓解病情进展、减轻关节炎症反应、保持关节活动度[8]。目前，临床治疗RA的方法较多，但尚缺乏特异有效的防治手段。在西药治疗中，DMARDs虽对关节肿痛无直接治疗作用，但对关节炎病变发展有一定延缓作用，其中甲氨蝶呤是目前治疗RA的首选药物[9]，具有较好的耐受性，但存在胃肠道反应、肝肾功能损害、白细胞和血小板减少等不良反应。荟萃分析显示，相较于甲氨蝶呤联合一种靶向生物制剂，3种传统DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）联合应用对疾病活动度能有更好的控制效果[10]。糖皮质激素用于急性期可迅速抑制炎性反应，延缓RA早期关节破坏，常与DMARDs联合应用。但该类药不良反应多，停药后易复发[11]。NSAIDs仅能减轻患者的临床症状，且须加用DMARDs才能尽早有效控制病情[12]。生物制剂通过阻断关键炎症介质或参与调节免疫应答，可有效缓解症状，预防关节破坏，是临床一大突破;但存在过敏和感染等风险，且价格昂贵，长期使用无疑加重患者经济负担[13]。目前，西药治疗能有效改善RA病情，缓解患者症状。本研究显示，对照组治疗后ESR、CRP、RF、IgA、IgG、IgM等水平均较治疗前改善，关节疼痛、肿胀及活动障碍均得到缓解;但仍存在一定局限性，对照组治疗过程中，需联合应用以控制症状的NSAIDs使用量更大，并且不良反应发生率更高，主要与胃肠道不耐受有关。

RA属中医学“痹证”范畴，又属“尪痹”“历节”“鹤膝风”等。《景岳全书》曰：“盖痹者，闭也，以气血为邪所闭，不得通行而为病也。”可见气血凝滞，经脉不通多为痹证致病基础。《素问·痹论篇》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也。”即风寒湿邪杂合侵袭，阻遏经络气血，可成痹证;而《冯氏锦囊秘录》就此作了补充——“《经》言：止有风寒湿三痹，此更有热者，盖郁久成热，热在三气之内变生耳”。《素问》亦云：“其热者，阳气多，阴气少，病气胜，阳遭阴，故为痹热。”说明除风寒湿三邪外，热邪亦致痹。热之何来，可为外之热邪;可为脏腑移热，复遇他邪客搏经络，郁而化热;亦可为素体阳气盛，与病气相引，耗伤内阴而生热。热邪耗气伤阴，闭阻经脉，而发为痹证。然“营卫之气，亦令人痹乎？……逆其气则病，从其气则愈”，进一步强调了痹证的发生与营卫之气顺逆与否密切相关。若营卫不和，腠理疏松，则外邪易袭，致气血凝滞，脉络不畅，而发为痹证;若营卫之气分行其道，各司其职，则“正气存内，邪不可干”。故又云：“不与风寒湿气合，故不为痹。”林佩琴在《类证治裁》中也对此作了补充“诸痹……由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪所阻……久而成痹”，即营卫不固，感邪日久，渐次伤正亦可为痹。可见，外邪侵袭、正气亏虚、气血瘀滞是RA的主要病机，其中正气亏虚是内在因素，而往往以营卫不和首当其冲;外邪侵袭是外在因素，而以风、寒、湿、热多见。虚实并见，寒热错杂，表里皆病是其主要特征。因此，RA在治法上应以活血通络、祛邪扶正、调和营卫为基础。

在《伤寒杂病论》中，张仲景根据痹证的不同方证创立了诸多名方，其中，《金匮要略·中风历节病脉证并治第五篇》基于营卫不和致痹理论创立了桂枝芍药知母汤，其方证“诸肢节疼痛，身体羸，脚肿如脱，头眩，短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之”。此为久痹历节之证，乃病久正虚，风寒湿侵入筋骨关节，营卫不利，气血凝涩所致，以身体瘦弱，关节肿大、变形、剧烈疼痛，头晕气短为特征。因风寒湿侵入日久，有渐次化热伤阴之象，除原文所述症状外，尚应有发热，故用桂枝芍药知母汤祛风除湿、温经散寒、滋阴清热。方中桂枝为君，能通阳，可祛风寒、通经脉，调营卫;知母滋阴润燥，又清热泻火，使清热不伤正，滋阴不恋邪;芍药养血活血，缓急止痛，与知母共为臣药，防辛燥之剂伤阴过甚;麻黄辛温开散，宣腠理，给邪以出路;生姜温中止呕，解肌散寒，助麻黄散邪外出。防风胜湿祛风，散一身之风邪;白术培土益气以燥湿，除一身之湿邪;附子温经通络，散一身之寒邪;三药合用，共治痹证之外因。甘草健脾和中，调和诸药，与桂枝、芍药相伍，取桂枝汤证伤寒表虚之意，解肌发表，调和营卫，使气血和畅，共治痹证之内因。本方着眼全局，诸药合用，既祛风湿，除寒热，又调营卫，和气血，表里兼顾，且不忘扶正，兼顾脏腑，虚实皆疗。言其治法，则汗、清、温、补、和五法并施，虽一方，而桂枝汤、麻黄加术汤、桂枝附子汤、甘草桂枝汤数方之意俱焉，清·李彣于《金匮要略广注》称桂枝芍药知母汤“诚治历节病之圣方也”，实不为过。

本研究中，治疗组在常规西药治疗基础上加用桂枝芍药知母汤，对降低ESR、CRP炎症指标及RF、IgG、IgA、IgM免疫指标有促进作用，在改善关节疼痛、肿胀及活动障碍评分上均优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。因此，桂枝芍药知母汤改善RA病情活动性，控制其进展具有良好作用，这与既往研究一致[8]。大量基础研究表明，桂枝芍药知母汤可通过调节多个交联靶分子及多条信号通路扭转炎症-免疫系统失衡，调节滑膜细胞增殖和凋亡，从而发挥治疗RA的作用[14-15]。这可能是本方治疗RA取得良好疗效的重要机制之一。在中医症状总积分、中医证候疗效方面，桂枝芍药知母汤也充分发挥了中医整体观念的独特优势，其对中医证候的改善有效率达95.00%，明显缓解了患者恶寒发热、肢体不温、腰膝酸软等主观不适，提高患者的生活质量;并且减少了NSAIDs的使用，降低治疗过程中不良反应的发生率。在安全性评价指标观测上，2组患者均未发现明显异常，治疗期间表现出良好的安全性和耐受性;但本研究中，患者用药时间及观测时间仅为12周，远期效果及安全性有待进一步研究。

综上所述，桂枝芍药知母汤联合常规西药治疗寒湿错杂型活动期RA，能安全、有效地改善患者关节功能，促进相关实验室指标的恢复，值得临床推广。

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收稿日期：2018-10-25;修回日期：2018-12-03