卢蕻迪， 韩 睿， 庞效敏， 金 涛， 刘子玲

副肿瘤性神经综合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)在所有癌症患者中占1%～3%。这些综合征是一组异质性的癌症相关神经系统疾病，它可能涉及神经系统的任何部分。这些疾病与癌症有关，但不是由恶性肿瘤直接浸润引起的[1]。抗Ma2相关脑炎不同于经典的副肿瘤性边缘脑炎或脑干脑炎，因此不易被识别。目前国内少有报道，现将我院近期收治的1例抗Ma2抗体阳性的肺腺癌病例进行总结，以加强对该病的认识。

1 临床资料

患者，男，67岁，因“头晕伴视物双影、走路不稳8 m，加重伴起身行走困难1 m”于2018年8月28日入院。既往：高血压病史20 y；吸烟史40 y，30支/d，已戒8 m；10 m前间断发热，体温最高达39 ℃，偶有咳嗽、咳痰，于当地医院“抗结核”治疗6 m，未见好转。查体：神清语明，脑神经查体未见明显异常，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，全身深、浅感觉正常，慌张步态，双侧指鼻试验欠稳准，双侧快速轮替试验笨拙，双侧跟膝胫试验欠稳准，昂白氏征阴性，左侧Chaddock征阳性，无颈项强直，Kernig征阴性。实验室检查：腰椎穿刺脑脊液压力135 mmH2O，无色透明。脑脊液常规检查：蛋白 0.65 g/L↑(正常值0.15～0.45 g/L)，葡萄糖 3.75 mmol/L，氯 121.7 mmol/L，潘氏反应+，白细胞 8×106/L，红细胞 0×106/L。脑脊液细胞学：白细胞6×106/L，偶见淋巴细胞，未见异常细胞。脑脊液免疫球蛋白IgG：75.40 mg/L↑(正常值0～34 mg/L)。(血、脑脊液)副肿瘤综合征相关自身抗体：PNMA2(Ma2/Ta) 阳性，Ri、Yo、Hu、Amphiphysin、CV2/CRMP5 阴性。自身免疫性脑炎抗体、抗神经节苷脂抗体阴性。肿瘤标志物：糖链抗原724 82.59 U/ml↑(正常值<10.0)。Torch病毒抗体：单纯疱疹病毒IgG抗体 6.799 s/co↑(正常值<1.0)，风疹病毒IgG抗体 2.501 s/co↑(正常值<1.0)，巨细胞病毒IgG抗体 6.799 s/co↑(正常值<1.0)。风湿三项：抗链球菌溶血素O 227.00 IU/ML↑(正常值0～200)。ANA2：抗SSA-52/Ro52。结核T斑点、血沉、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、同型半胱氨酸、维生素B12、甲功三项、外科综合、免疫五项、pANCA + cANCA等未见异常。影像学检查：头部MRI：脑桥、双侧基底节、放射冠、半卵圆中心、侧脑室旁、额叶见多发斑点状、斑片状异常信号，T1WI呈等及低信号，T2WI呈高信号，Dark-Fluid呈高信号，DWI未见明显弥漫受限，增强扫描未见明显强化，脑沟、脑裂增宽加深，双侧侧脑室扩张(见图1 A～E)。头部MRA未见异常。眼底照相(双)：视网膜动脉硬化(双)。同视机(复像)：提示轻度垂直斜视，左眼下直肌功能轻度障碍，右眼下转轻度受限。PET/CT：(1)左肺下叶胸膜下团块，代谢增高，考虑周围型肺癌(见图1 F、G)；(2)右侧顶叶FDG摄取较对侧减低；(3)双肺上叶小结节，代谢不高；双肺门及纵膈淋巴结代谢增高；(4)左侧腮腺区高代谢结节，考虑混合性腺瘤；直肠末端代谢增高，考虑炎性。转入胸外科行左肺下叶根治术+淋巴结清扫术，术后病理：浸润性腺癌(见图1H)，pTNM：T2bN0，病理分期：ⅡA期。术后患者头晕、视物双影症状好转，能坐起、站立。

2 讨 论

抗Ma2抗体(也被称作抗Ta抗体)为特异性抗神经元抗体的一种，靶抗原Ma2是一个42kDa的蛋白，有人推测Ma2主要在mRNA的生物合成中发挥作用[2]，它分布于正常的脑组织，边缘系统、间脑、脑干、小脑为Ma2蛋白高表达的区域。国内外报道，抗Ma2副肿瘤综合征中以边缘性、间脑、脑干脑炎较常见，较少表现为小脑共济失调、脊髓病，有时上述症状同时存在[3，4]。其潜在病理机制尚不清楚，病理研究已经证实炎症细胞浸润到受影响的组织中，提示体液和T细胞反应之间可能存在相互作用[3，5]。

患者2017年10月间断发热，体温最高达39 ℃，偶有咳嗽、咳痰，就诊于当地医院，行肺CT检查提示左肺下叶结节状高密度影，考虑“肺结核”，曾行抗结核治疗6 m。2018年1月患者出现头晕、嗜睡、眼睑下垂、视物双影及躯体和肢体共济失调，多次就诊于当地医院，未能明确病因，且症状逐渐加重。从临床表现来看，该患者中枢神经系统及周围神经系统均有累及，入院时头部MRI、颈椎MRI、头部MRA、腹部彩超未见异常信号，肺CT提示左肺下叶病灶，肿瘤标志物中CA724轻度升高。该患为老年男性，长期吸烟史，高度怀疑副肿瘤综合征，给予提检PET/CT及副肿瘤综合征相关自身抗体的筛查，结果回报血清及脑脊液抗PNMA2(Ma2/Ta)阳性。PET/CT提示左肺下叶胸膜下团块，代谢增高，行左肺下叶根治术，病理提示浸润性腺癌。

该患者较为特殊之处在于：(1)副肿瘤综合征通常与隐匿性肿瘤相关，抗Ma2相关的PNS最常见于小于50岁患者的睾丸生殖细胞肿瘤、大于50岁患者可见于小细胞肺癌、肺腺癌、乳腺癌、直肠癌、胃癌、淋巴瘤、胸腺瘤等[6]。神经系统症状大多先于肿瘤的诊断，而本例患者先发现异常病灶，未进一步检查明确病灶性质，而后表现出副肿瘤综合征症状并逐渐加重。(2)副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)是一种特殊类型的PNS，影响小脑的神经功能缺损，破坏性强，与多种自身抗体相关，而抗Ma2抗体阳性的PCD较为罕见。通常表现为急性或亚急性肢体和躯干共济失调、构音障碍、吞咽困难、复视和眩晕，神经系统综合征持续数周至数月，然后稳定在非常差的功能水平，患者无法行走或进行精细运动。该患者以肢体及躯干共济失调症状较重，术后躯干共济失调症状改善。(3)抗Ma2抗体阳性相关的PNS在眼科学上表现为眼球运动障碍、垂直凝视麻痹、快速眼动期睡眠障碍、复视、眼睑下垂、斜视阵挛、眼扑动、斜视，眼危象，眼球追踪，内直肌麻痹，上斜肌麻痹，霍纳征，眼球震颤[3，7，8]。该患者自述斜视时上下双影，但入院时眼科查体眼球未见明显活动受限，遂行同视机(复像)结果提示轻度垂直斜视，左眼下直肌功能轻度障碍，右眼下转轻度受限。患者眼肌损害较轻，术后视物双影症状好转。Ikawa等表示糖皮质激素、血浆置换和免疫球蛋白的治疗以及肿瘤本身的治疗，偶尔会改善这些副肿瘤的视觉症状。然而，其预后取决于其潜在的恶性程度[9]。

患者头部MRI的T2WI显示脑桥、双侧基底节、放射冠、半卵圆中心、侧脑室旁、额叶上高信号，增强扫描未见异常，PET/CT未见高代谢现象，考虑此为多发性脑梗表现，同时PET/CT检测出潜在的肿瘤。据报道，FDGPET/CT是一种诊断PNS疑似原发性肿瘤患者的高精度诊断方法[10]。在最近报道的少数PCD病例中，除了PET/CT检测潜在肿瘤外，还发现了小脑高代谢现象[11～13]。Choi等[12]报道了急性期免疫反应所致的炎症过程可能引起PCD患者小脑高代谢。因此，Abdulaziz等建议，这一有趣的发现可以作为未来的成像生物标记物，以确认诊断为PCD疑似患者。需要进一步研究，以澄清其在诊断PCD疑似病例方面的有效性[13]。

综上，抗Ma2抗体阳性相关的PNS是一种罕见的肿瘤神经并发症，常先于潜在肿瘤的诊断。常见的特异临床表现主要为发作性睡病、嗜睡、眼球运动障碍、垂直凝视麻痹、癫痫发作、运动减少、复视等。该患者主要表现为共济失调，存在复视但眼科查体不典型，进一步眼科检查及肿瘤相关筛查额外重要，且血清或脑脊液副肿瘤综合征相关自身抗体的检测也为寻找潜在的肿瘤提供指导，及时发现和治疗肿瘤有助于稳定或改善神经疾病。

脑桥、双侧基底节、放射冠、半卵圆中心、侧脑室旁、额叶见多发斑点状、斑片状异常信号，T1WI(A)呈等及低信号，T2WI(B)呈高信号，Dark-Fluid(C)呈高信号，DWI(D)未见明显弥漫受限，增强扫描(E)未见明显强化，脑沟、脑裂增宽加深，双侧侧脑室扩张。PET/CT图像(F、G)显示左肺下叶胸膜下团块，代谢增高，考虑周围型肺癌。病理(H)：浸润性肺腺癌，HE×200。

图1 患者头部MRI、PET/CT及病理资料