马秋实，李 彤，王 娜

0 引言

新生儿胆汁淤积症指肝细胞损伤或(和)肝内、肝外胆管遭受阻塞导致婴儿的胆汁排泌明显缺乏或不断减少。该类疾病特征表现为DBil/TBil>20%或高结合胆红素血症、肝功能异常、肝脾肿大、脂肪吸收不良等，是目前引发小儿肝病的一个主要原因[1]。该病的病因具有复杂性和多样性，如未能及时给予有效治疗可造成营养不良，对患儿正常身心发育产生严重影响，随着病情的发展，还可引发肝硬化、肝脏纤维化、肝衰竭等，甚至患儿死亡[2]。该病患儿需长期接受治疗，但目前临床尚无特效治疗药物及有效治疗方式，且治疗药物相对缺乏，多数药物在应用过程中表现出较大不良反应，不利于患儿康复。既往研究显示，在常规治疗基础上给予胆汁淤积症患儿熊去氧胆酸治疗，对总体疗效及预后提高均有重要意义[3]。本研究主要探讨苯巴比妥、熊去氧胆酸用于胆汁淤积症患儿治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取72例2017年5月至2018年6月入院接受治疗的胆汁淤积症新生儿作为研究对象。在经医院伦理委员会批准的基础上，按随机数字法将入选的72例患儿分为2组。观察组36例，男19例，女17例；年龄31～98 d，平均(57±7) d；合并疾病：支气管肺炎15例，败血症10例，CMV感染7例，尿路感染4例。对照组36例，男20例，女16例；年龄33～96 d，平均(58±9) d；合并疾病：支气管肺炎16例，败血症11例，CMV感染6例，尿路感染3例。两组患儿相关基线资料(年龄、合并疾病等)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 病例入选及排除 入选标准：①符合胆汁淤积性肝病临床诊断标准[4]，即ALP(碱性磷酸酶)>1.5正常值上限(ULN)，γ-GGT(γ-谷氨酰胺转移酶)水平>3倍ULN；②临床症状及体征表现：巩膜、皮肤黄染，呈灰暗色；大便呈灰白色或浅黄色；尿液颜色黄深如浓茶；GGT、AST(天冬氨酸氨基转移酶)、ALT(丙氨酸氨基转移酶)水平升高，TBIL(总胆红素)水平超过171 μmol/L；③无长期静脉营养过程；④家属在知情研究目的基础上自愿签署相关知情文件，同意患儿参与研究。排除标准：①伴有可能引发胆汁淤积的相关疾病(病毒性肝炎、胆道畸形等)；②有肠外营养史；③伴有肝内或胆总管大的胆管梗阻、肝内占位性病变；④存在先天性胆道闭锁；⑤伴有严重肝功能衰退及其他重要脏器(心、肺、肾)疾病；⑥有急性胆管炎、急性胆囊炎；⑦存在先天性遗传代谢病(如Citrin病)。

1.3 方法 患儿入院后均立即给予常规治疗：行常规保肝退黄治疗，静脉滴注葡醛酸钠，同时脂溶性维生素K、维生素C、维生素AD，伴有感染患儿给予抗生素进行抗感染治疗。在此基础上，给予对照组患儿苯巴比妥(吉林省神经精神病医院制药厂，国药准字H22025507)+蓝光照射治疗[直接胆红素(DBIL)过高者不给予蓝光照射治疗]。苯巴比妥使用方法：3次/d口服，5 mg/次，持续服用药物7 d；蓝光照射方法：照射1次/d，每次8 h。在上述治疗基础上，给予观察组患儿熊去氧胆酸(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字：H31021875)治疗，用药方法：2次/d口服，10～15 mg/kg。给予两组患儿相应治疗14 d后进行效果评估。

1.4 效果评估指标 治疗后，随访4个月，了解患儿病情恢复情况，并进行效果评估。①治疗前、后均给予患儿肝功能检查，测定指标包括γ-GGT、AST、ALT，同时检测DBIL、TBIL(总胆红素)浓度。②观察并记录患儿日排便次数、胎便初排及胎便转黄时间；③使用经皮胆红素仪实施胸部、额头、腹部黄疸指数检测；④总疗效评估：患儿主要临床症状完全或基本消失，肝功能检测显示ALT趋于正常或恢复正常，TBIL、DBIL水平较治疗前下降≥50%，判定为显效；与治疗前比较，相关临床症状均有明显改善，TBIL、DBIL及ALT几项指标水平均明显降低，判定为显效；患儿相关临床症状、体征较治疗前均无好转，病情进一步加重，判定为无效，总有效率=有效率+显效率。⑤观察患儿腹泻、皮疹等相关不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组相关指标改善效果 治疗前，患儿肝功能检查及血清胆红素检测显示，两组相关指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患儿γ-GGT、AST、ALT、DBIL、TBIL水平均降低(P<0.01)，但观察组患儿降低程度更大，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿治疗前后γ-GGT、AST、ALT、DBIL、TBIL水平比较

2.2 两组临床症状改善情况比较 治疗前两组患儿黄疸指数比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患儿黄疸指数显著降低(P<0.05)，且低于对照组(P<0.05)；观察组患儿日排便次数多于对照组，胎便初排、转黄时间均较对照组缩短(P<0.05)，见表2。

2.3 两组总疗效、不良反应比较 观察组治疗总有效率高于对照组(94.44% vs. 77.78%，P<0.05)，黄疸完全消退平均时间较对照组缩短(P<0.05)。两组患儿均未出现肝衰竭、肝硬化等严重不良反应，也无患儿死亡，轻度不良反应经对症处理均可获得良好缓解。两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义。见表3、表4。

3 讨论

胆汁淤积症属于婴儿期肝病一种最为常见的临床表现，其发生机制具有复杂性，目前认为胆道闭锁、感染、特发性婴儿胆汁淤积症、遗传代谢性疾病等为导致该病发生的主要原因[5]。胆汁淤积症患儿的临床症状主要表现为大便颜色变浅、尿黄、肝脏肿大、黄疸等。患儿黄疸减退速度缓慢，少数患儿还伴有营养不良、皮肤瘙痒等症状，如不能及时给予有效治疗，随着病情的加重可引起淤胆性肝硬化、发育障碍，难以取得理想预后。因该病发生原因复杂，现阶段主要是在抢救早期给予患儿药物治疗，控制病情发展，缓解患儿临床症状。

目前，新生儿胆汁淤积症治疗是在对原发病进行针对性治疗的基础上，再给予强的松。但因该病病程较长，患儿需长时间用药，容易出现机体免疫力降低、水肿等不良反应。此外，有30%左右新生儿胆汁淤积症的主要发病原因为感染。在感染未能获得有效控制前给予患儿强的松治疗无法获得有效的治疗效果。有报道，中医药用于胆汁淤积症患儿治疗表现出明显优势[6]。近年研究表明，强力宁、茵栀黄等中药制剂用于胆汁淤积症新生儿治疗取得了一定疗效，但中药静脉制剂长时间使用可引发多种严重不良反应，其他中医方法治疗该病的效果及安全性还有待进一步研究[7]。本研究在常规治疗基础上给予胆汁淤积症新生儿熊去氧胆酸与苯巴比妥治疗，在症状、体征改善及安全性方面均表现出良好效果。

苯巴比妥是目前临床上应用较为广泛的长效巴比妥类药物，具有良好的催眠、镇静、抗惊厥作用[8]。苯巴比妥为临床治疗新生儿黄疸的常用药物，可促进肝脏药物代谢能力增强，促进胆红素代谢，使血浆内胆红素浓度更快降低，最终实现退黄目的[9]。本研究中，治疗后，对照组患儿DBIL、TBIL浓度降低。由此可见，苯巴比妥可显著改善患儿黄疸症状。此外，苯巴比妥还可发挥良好的肝药酶诱导作用，与其他药物联用时，使其他药物的代谢速度明显加快，减少药物不良反应。但有研究指出，部分患儿使用苯巴比妥治疗可出现皮肤方面不良反应，主要表现为皮肤瘙痒，且使用时间过长可产生依赖性，停止用药后较易出现戒断综合征[10]。因此，在用药过程中必须对患儿临床症状进行严密观察。

表2 两组患儿黄疸指数及排便次数、胎便初排及转黄时间比较

表3 两组疗效比较(例，%)

表4 两组不良反应比较(例，%)

胆汁淤积症的治疗不仅需从病因入手，同时强调降低肝细胞内有毒性、疏水性的胆酸浓度，有效保护肝胆系统细胞[11]。熊去氧胆酸主要由鹅脱氧胆酸代谢生成，属于鹅脱氧胆酸在17位上的差异异构体。樊阳阳等[12]指出，长期服用熊去氧胆酸可促进胆汁酸分泌增加，导致胆汁成分改变，使胆汁中胆固醇脂、胆固醇水平降低，同时发挥良好肝细胞膜保护作用。近期研究显示，熊去氧胆酸可降低患儿胆酸水平，有效改善肝功能[13]。熊去氧胆酸应用于胆汁淤积症患儿临床治疗的作用机制具体表现在如下几个方面：①可将肠肝循环中存在的去氧胆酸、石胆酸、鹅去氧胆酸等有毒胆盐替换，同时，使回肠对其他胆盐的吸收产生竞争性抑制作用。②保护肝细胞膜：可改善肝窦底侧膜、毛细胆管膜流动性；提高肝细胞的排泄功能；通过替代方式对胆汁排泌及解毒产生促进作用；能够置换存在于胆汁、血清、肝脏中的毒性疏水性胆盐；对疏水性胆盐吸附脂质膜表现出显著拮抗作用，随着胆汁中熊去氧胆酸浓度的增加，胆盐中亲水性胆盐浓度也随之显著增加。③对细胞凋亡产生有效抑制作用，进而对肝硬化病理的发生及发展产生有效抑制，避免患儿病情进一步加重。④参与机体免疫调节，增强患儿体质，提高总体治疗效果[14]。Sinha等[15]研究表明，如胆汁淤积症患儿未存在严重并发症或原发疾病，可选择口服熊去氧胆酸门诊治疗，降低院内感染发生风险，减少患儿治疗费用。

本研究表明，治疗后，观察组患儿的肝功能获得显著改善，且改善效果优于对照组。同时，观察组患儿DBIL、TBIL低于治疗前及对照组，黄疸指数低于对照组，日排便次数少于对照组，胎便初排时间、胎便转黄时间较对照组缩短。由此可见，观察组患儿临床症状及体征改善优于对照组。在安全性方面，熊去氧胆酸应用过程中不良反应较少，其常见症状为腹泻，偶尔引起皮肤瘙痒、皮疹等症状，但多数为轻度，对治疗效果及预后均不会产生影响。本研究中，两组治疗过程中均无患儿出现严重不良反应，部分患儿有轻度腹泻、瘙痒、皮疹，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

综上所述，熊去氧胆酸与苯巴比妥应用于胆汁淤积症新生儿临床治疗，可显著改善患儿肝功能，缩短患儿症状缓解时间，具有良好的治疗效果及安全性。