邵世清，黄 贵， 田 君,张红霞，王社莲,张永艳

1) 河南大学淮河医院妇产科 河南开封 475000 2) 河南大学淮河医院病理科 河南开封 475000

上皮样滋养细胞肿瘤(epitheliodtrophoblastictumor,ETT)是一种非常罕见的特殊类型滋养细胞肿瘤，迄今国内外仅有100余例的报道，占整个妊娠滋养细胞疾病的1.39%～2.00%[1]，其发病机制尚不明确，可发生肺、阴道、附件、盆壁、肾等多个部位的转移[2]，具有癌的特征。有研究[3]表明ETT组织中含有来自父源的新等位基因和Y染色体基因位点，提示ETT来源于妊娠而非自身。为了提高对该疾病的认识，现收集河南大学淮河医院妇产科诊治的4例ETT患者资料，对其临床特征、病理特点、免疫表型特点、治疗及预后进行总结，报道如下。

1 病例资料

1.1一般资料4例均于2000年5月至2017年8月被河南大学淮河医院收治，入院后常规进行病史采集、体格检查、实验室检查及影像学检查。4例的基本资料见表1。其中1例发生阔韧带转移。

1.2影像学检查彩超(图1A)示：病灶位于子宫下段，包块边界清晰，其周边具有低回声晕带，常见周边型血流分布，呈环形，内部血流稀少或无显示。MRI(图1B)示边界清晰的异常信号影，T1WI等信号或稍低，T2WI以稍高或等信号为主；增强扫描表现为轻度均匀或不均匀强化，内可见出血、坏死或囊变。

表1 4例ETT患者的基本资料

A:彩超；B：MRI

1.3病理表现2例通过诊刮取得标本，另2例通过宫腔镜检查取得标本。 病理科常规给予HE染色及免疫组化染色，确诊为ETT。采用国际妇产科联盟(FIGO)滋养细胞肿瘤解剖分期和预后评分系统(2000年)[4]进行病理分期，病例1～4分别为4、5、4、7期。

4例病灶均位于子宫下段或宫颈处，病灶直径3～6 cm，位于肌壁间，向宫腔突出，呈菜花状或结节状，质地偏软，肿瘤切面灰黄或灰褐色，伴局部出血坏死，可呈囊实性或海绵状。镜下可见统一的单核中间滋养层细胞，呈巢状或条索状分布，可见嗜酸性玻璃样物质沉积和细胞坏死，其围绕肿瘤细胞形成大小不等的肿瘤细胞岛，形成特征性的“地图状”坏死。肿瘤细胞中等大小，核卵圆形或圆形，染色较深，核仁小，易见核分裂象。多数肿瘤细胞胞质透明，少数为嗜双色性；少部分肿瘤细胞胞质丰富，嗜酸性，核较大，染色深。肿瘤细胞巢中或肿瘤细胞之间表现出上皮样细胞生长的特点。

免疫组化染色结果(图2)显示，细胞角蛋白(AE 1、3、7和18)、上皮性钙黏附蛋白(E-cadherin)、表皮生长因子受体(EGFR) 和上皮膜抗原(EMA)、CD10、人类白细胞抗原G(human leukocyte antigen G，HLA-G)、P63均呈弥漫性阳性；少部分肿瘤细胞HCG阳性表达，黑色素瘤细胞黏附分子(Mel-CAM)、胎盘碱性磷酸酶(placental alkaline phosphatase，PLAP)、人胎盘催乳素(hPL)呈局灶阳性表达；Ki-67指数为10%～25%。

A：上皮样滋养细胞(HE)；B：EGFR;C：hPL;D:HCG;E:P63;F:Ki-67

1.4治疗4例患者均无生育要求。与患者及家属详细沟通病情后，给予腹腔镜全子宫切除术。手术均由经验丰富的医师实施，均顺利完成。4例患者术后均恢复良好，术后1～2周开始化疗。1例患者首先给予MTX单药化疗，肌内注射MTX 0.4 mg/(kg·d),连续5 d, 2个疗程;血β-HCG下降不理想，改为EMA-CO方案化疗2个疗程，血HCG降至正常，继续巩固1个疗程，共3个疗程。余3例术后均采用EMA-CO方案化疗3～5个疗程。EMA-CO联合方案:第1天， VP16静脉注射100 mg/m2，Act-D静脉注射0.5 mg，MTX静脉注射100 mg/m2，MTX静脉滴注200 mg/m2持续12 h；第2天， VP16静脉滴注100 mg/m2，Act-D静脉注射0.5 mg；第2天， 四氢叶酸(CF)静脉注射15 mg，从静脉注射MTX开始24 h后给药，每12 h 1次，共2次；第4～7天无用药；第8天，VCR静脉注射1.0 mg/m2， CTX静脉注射600 mg/m2。

1.5随访出院后3个月第1次随访，以后每6个月随访1次，3 a后每年随访1次直至终生。随访内容有询问病史(包括腹痛、咳嗽、咯血等症状)，妇科检查，血β-HCG检测，必要时行盆腔超声、X线胸片或CT检查。4例均无复发，无死亡。

2 讨论

ETT由Shih等[5]于1998年首次报道并命名，2003 年WHO将 ETT列入女性生殖系统肿瘤分类之中。ETT多见于育龄期女性，Keser等[6]报道ETT发病年龄为15～48岁(平均36.1岁)，通常在妊娠后1～18 a(平均 6.2 a)发病。本组4例发病年龄32～46岁，距前次妊娠时间8～118个月。有文献[7]报道，ETT患者中继发于足月妊娠、自然流产、葡萄胎的比例分别为67%、16%、16%，Shen等[8]报道转移率为25%；本组4例符合上述特点。ETT患者主要临床表现为异常阴道出血；当出现转移后会出现相应的临床症状，如下腹疼痛等，同时伴有β-HCG轻度升高，与胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental sitetrophoblastic tumor，PSTT)表现相似，但远不及绒毛膜癌(choriocarcinoma，CC)患者的β-HCG水平高。有文献[9]报道初次就诊时约69%的患者β-HCG小于2 500 IU/L，本组血β-HCG值为188.6～3 320.8 IU/L。从上述分析可以看出，ETT缺乏特异性临床表现，诊断比较困难，容易误诊为不全流产、CC、PSTT等。因此，应尽早通过诊刮或宫腔镜检查取材进行病理检查。

ETT是由绒毛膜型中间滋养叶细胞构成，肿瘤呈膨胀式生长，呈“地图状”或“岛屿状”排列，肿瘤细胞围绕血管壁，一般不侵犯血管壁；上皮性标志物AE(1、3、7和18)、E-cadherin、EGFR、EMA和CD10等均呈弥漫性阳性表达，滋养细胞标志物HCG、hPL、PLAP、Mel-CAM、P63等呈局灶性阳性表达，HLA-G呈强阳性表达,Ki-67指数为10%～25%。CC显微镜下可见滋养叶细胞、中间型滋养叶细胞和合体滋养叶细胞排列成巢状或条索状，肿瘤细胞异型性明显，核分裂相明显，肿瘤内无间质和血管，伴有明显出血、坏死；HCG呈强阳性表达，P63 和hPL则呈阴性表达[10]，Ki-67指数大于50%[11]。PSTT显微镜下可见由形态单一的胎盘中间滋养叶细胞组成，肿瘤细胞体积较大，呈浸润性生长，呈条索状、片状或岛屿状排列，多向肌壁间浸润性生长，常侵犯血管壁；HCG 呈阳性表达， h PL呈弥漫阳性表达，P63阴性[12]，Ki-67指数相对较低(15%～25%)[11]。

ETT是类似于PSTT的低度恶性肿瘤，发病率较低，生长缓慢，但很多病例具有较强的侵袭性及致命性的临床表现。目前人们对其发病机制及生物学行为了解较少，仍缺乏统一规范的诊疗方案。通常采用手术为主、化疗为辅的治疗措施。对于解剖分期Ⅰ期、年轻有生育要求者，可行刮宫或局部病灶剔除术，保留子宫；若无生育要求，可行全子宫切除术，目前不常规考虑切除卵巢，不常规进行淋巴结清扫。对于Ⅱ～Ⅳ期患者，需给予全子宫切除及盆腹腔可疑病灶切除，是否有必要行盆腔淋巴结清扫仍有争议。化疗在ETT治疗中的价值尚不确定，ETT化疗指征也不明确，但对有高危因素的患者化疗是必要的。有研究[13]认为，发病时间距末次妊娠时间大于2 a，浸润深度，坏死组织占肿瘤比例，高倍镜下核分裂象大于6/10 等为 ETT 的高危因素等。目前尚无统一化疗方案，有文献[14]报道的联合化疗方案有EMA-CO、EMA-EP及FAEV等。谢辛等[4]认为术后HCG正常后，低危患者至少巩固化疗1个疗程，通常共2～3个疗程；高危患者继续化疗3个疗程，其中第一疗程必须为联合化疗。本组3例术后采用EMA-CO联合方案，1例MTX单药化疗失败后改EMA-CO方案，均治愈，提示EMA-CO联合方案在ETT治疗方面有一定优势。也有研究者[15]认为，手术联合术后化疗与单独手术相比，并不能使患者获益。对于ETT术后化疗与否、化疗的指征、化疗方案的选择，以及化疗效果的评价均有待进一步总结。