樊冰雨，鲍启德，孙 雷，徐瑞华，杨海军，李 贝，澹会芳，韩文莉，范宗民，韩雪娜，赵学科，宋 昕，王立东

1)郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室；省部共建食管癌防治国家重点实验室 郑州 450052 2)安阳市地区医院肿瘤科 河南安阳455000 3)淇县人民医院病理科 河南淇县456750 4)安阳市肿瘤医院病理科 河南安阳455000 5)郑州大学基础医学院病理学与病理生理学教研室 郑州450001

多原发癌(multiple primary malignancies，MPMs)是一种常见的临床现象，指同一个体的单个或多个器官、组织同时或者先后发生两个或两个以上的原发恶性肿瘤[1]。由于基因突变、多态性、细胞周期失调、有害环境因素与生活方式的影响，原发恶性肿瘤患者对肿瘤更具有易感性，再发新的恶性肿瘤的风险明显高于普通人群[2-3]。近年来，随着医学的快速发展和肿瘤规范化诊疗的广泛实施，恶性肿瘤患者的生存时间有所延长，MPMs的发病率也逐渐升高[4]。

食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一[5]。显著的地域性分布差异是中国人食管癌突出的流行病学特征，食管癌高、低发区发病率相差悬殊[5]。国内外学者对食管鳞癌相关多原发癌(ESCC-MPMs)进行了大量的研究[6-13]，但是目前尚未有关于ESCC高、低发区ESCC-MPMs临床特点的报道。我们对河南省食管癌重点开放实验室50万例食管癌和贲门癌临床信息数据库中收录的ESCC-MPMs患者的资料进行了整理分析，以探讨ESCC高、低发区ESCC-MPMs的临床特点。

1 对象与方法

1.1研究对象及资料来源从该临床信息数据库中选取136 279例ESCC患者。纳入的研究对象均病历信息齐全，治疗前有胃镜检查结果且经病理诊断证实为ESCC，相关检查报告齐全。确诊时间在1970年1月至2017年5月。其中男85 881例，年龄21～95(60±9)岁；女50 398例，年龄20～99(61±9)岁；男女比例1.70∶1。

1.2ESCC-MPMs诊断标准依据Warren和Gate等制定的标准[6]，ESCC-MPMs的定义为：①每个肿瘤病灶均为恶性。②肿瘤发生在不同的部位或器官，且两者不相连续。③不同病灶各自具有独特的病理形态特点。④排除复发性癌和转移性癌。⑤根据肿瘤病变部位、数目的多少，将多原发癌分为双原发癌、三原发癌、四原发癌。⑥根据诊断时间，与ESCC诊断时间间隔6个月以内发现的为同时多原发癌(synchronous multiple primary malignancies，SMPMs)；间隔时间超过6个月为异时多原发癌(metachronous multiple primary malignancies，MMPMs)。

1.3统计学处理应用Stata 15.0进行数据分析。高低发区、男女之间ESCC-MPMs患病情况的比较采用χ2检验，高低发区之间MMPMs与ESCC确诊间隔时间的比较、同一发病区域不同MMPMs与ESCC确诊间隔时间的比较采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1ESCC-MPMs患病情况136 279例ESCC患者中，ESCC-MPMs共2 050例，患病率1.5%。ESCC高、低发区患者ESCC确诊年龄和ESCC-MPMs发生情况见表1。高发区ESCC-MPMs患病率高于低发区，高、低发区男性ESCC-MPMs患病率均高于女性。2 050例中，双原发癌2 045例，三原发癌4例，四原发癌1例；共有2 056处病变，其中高发区1 470处，低发区586处。

表1 高、低发区ESCC-MPMs患病情况

*:与高发区合计比较，χ2=38.525，P<0.001；#：与男性比较，χ2=80.224，P<0.001；△：与男性比较，χ2=15.238，P<0.001

2.2ESCC-MPMs的发生时序ESCC-MPMs中，SMPMs 1 116处,比例最大，其次为晚于ESCC的MMPMs，早于ESCC的MMPMs很少见。高发区SMPMs最常见，低发区则晚于ESCC的MMPMs 比例最大，见表2。

表2高、低发区ESCC-MPMs发生情况处(%)

高、低发区比较，χ2=25.024，P<0.001

2.3ESCC-MPMs发生部位的分布见表3。高发区常见的ESCC-MPMs依次为贲门腺癌、胃癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等；其中贲门腺癌均为SMPMs，231/238处胃癌、189/190处肺癌、107/111处肝癌和12/14处乳腺癌均为晚于ESCC的MMPMs。低发区常见的ESCC-MPMs依次为贲门腺癌、肺癌、胃癌、肝癌和恶性骨肿瘤；其中贲门腺癌均为SMPMs，92/95处胃癌和其他部位肿瘤均为晚于ESCC的MMPMs。

表3 ESCC-MPMs发生部位分布情况 处

2.4ESCC-MPMs发生与ESCC确诊的间隔时间高、低发区几种发生率较高的MMPMs(晚于ESCC)与ESCC确诊时间的间隔时间分布见表4。

表4 高、低发区MMPMs(晚于ESCC)与ESCC确诊的间隔时间 a

表内数据为中位数(P25，P75)

3 讨论

2018年全球癌症生存趋势监测计划CONCORD-3的研究[14]结果显示，近10年来我国食管癌5 a生存率增长了7%左右。生存期的延长使食管癌患者获益的同时，也给ESCC-MPMs的发生提供了更多的可能性。由于恶性肿瘤患者自身独特的易感体质[3]，其MPMs患病风险是正常人的6～12倍[15]。目前在国际上被广泛接受的是1932年Warren和Gates所制定的MPMs诊断标准[6]，即每一个肿瘤均证实为恶性，各自具有独特的病理形态，且排除肿瘤间转移的可能性。熊永福等[16]在一项关于胆管癌相关多原发癌(cholangiocarcinoma associated MPMs，CMPMs)的研究中纳入了美国国立癌症研究所SEER数据库1973年至2014年的38 550例患者，发现CMPMs的发生率为1.2%，且男性明显高于女性。目前，对于ESCC-MPMs缺乏大样本的病例研究。

本研究中，ESCC-MPMs的患病率为1.5%，高发区患病率明显高于低发区，这可能是由环境和饮食等多种因素共同作用所致。莫帅佳等[17]发现，高发区居民有经常食用腌菜、酸菜等含有大量亚硝酸盐食物的习惯，而亚硝酸盐暴露与多种恶性肿瘤的发生关系密切[18]。刘真群等[19]报道，高发区居民饮用水中“三氮”(氨氮、亚硝酸盐氮和硝酸盐氮)的含量高于低发区，尤其在夏、秋两季更为明显，这可能也是高发区ESCC患者ESCC-MPMs患病率较高的一个原因。本研究还发现，高、低发区男性ESCC-MPMs患病率均高于女性，不良的生活方式可能是导致此种情况的重要原因。有研究[20-21]证实，无论是吸烟率还是饮酒率，男性均高于女性，而吸烟、饮酒是恶性肿瘤的危险因素。

本研究发现，高、低发区ESCC患者ESCC-MPMs发生部位的分布非常相似，近80%的ESCC-MPMs发生在消化系统，最常见的器官是贲门。中国人群ESCC和贲门腺癌堪称“姊妹癌”，二者流行地域一致，环境和遗传因素相似[5]。本研究结果也证实了ESCC和贲门腺癌关系密切。其次是胃。胃和食管解剖关系紧密，二者空间位置十分接近，食物能快速地从食管到达胃，在此过程中其理化性质不会发生太大的变化。因此，外界环境中的致癌因素通过食物对食管和胃产生的影响相似。黄建新等[22]研究发现，中国河南省汉族人群中多个SNP位点与食管癌和胃癌的遗传易感性有关联，rs4785204和rs4924935位点的遗传变异可能同时在食管癌和胃癌的发生、发展中起重要作用，这也说明为什么会有如此多的ESCC患者发生胃癌。消化道中的多种恶性肿瘤可能具有共同的致癌过程，需要对复查的食管癌患者全部消化道进行仔细的内镜检查，以便及早诊断出ESCC-MPMs。肝脏是消化系统最大的实体器官，本研究中肝脏ESCC-MPMs的比例也高达8.6%(177/2 050)。肝癌与HBV感染已被证实有明确的关系，而HBV也可能是食管癌致癌病毒之一[23]。肺癌ESCC-MPMs也并不少见。Zhao等[24]曾对食管癌和肺癌的关系进行了报道，发现在20个被鉴定为中国人食管癌高风险的SNP中，有4个(rs3769823、rs10931936、rS2244438和rs13016963)能使中国人肺癌患病风险增加。另外，有少部分ESCC患者发生了宫颈癌。人乳头瘤病毒(HPV)在宫颈癌中的病因学作用已得到很好的证实。Liu等[25]对2007年至2009年河南省林州市HPV感染流行状况的调查发现，高风险HPV可使食管不典型增生和ESCC的发生风险增加4倍。

在本研究中，我们还比较关注MMPMs与ESCC诊断的间隔时间。考虑到SMPMs和早于ESCC的MMPMs患者因ESCC入院时就能及时发现，所以重点分析了晚于ESCC的MMPMs，结果显示，高发区几种患病率较高的MMPMs与ESCC确诊时间的中位间隔时间分别是胃癌2.0 a、肺癌2.4 a、肝癌1.9 a，低发区相应的中位间隔时间分别是2.4 a、2.3 a、2.0 a，高低发区之间、不同MMPMs之间间隔时间无明显差异。食管癌患者治疗后相应的时间内复查时，应注意对相应器官的重点检查。

在20世纪，已经形成了肿瘤四级预防的防治框架。一级预防指病因预防；二级预防指早期发现、早期诊断及早期治疗；三级预防指临床治疗；四级预防即指晚期癌症疼痛防治。我们建议针对ESCC增加第五级预防——预防ESCC-MPMs的发生。ESCC-MPMs是影响ESCC患者预后的重要因素，必须加以重视。提出ESCC五级预防的新概念，将会使ESCC的预防方案更加完善，也为未来ESCC防治领域的发展提供了新的思路。

致谢：河南省肿瘤医院袁翎教授在课题研究过程中给予了指导和帮助；食管癌防治国家重点实验室全体师生在课题研究和论文撰写过程中给予了巨大帮助。