重复经颅磁刺激治疗阿尔茨海默病的应用进展

2019-03-30黄娜雁宋鲁平童志前魏翠柏吕继辉

中国康复理论与实践 2019年3期

黄娜雁，宋鲁平，童志前，魏翠柏，吕继辉

1.北京老年医院精神心理二科，北京市100095；2.首都医科大学北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研究所，北京市100069；3.中国康复研究中心北京博爱医院神经内科，北京市100068；4.首都医科大学宣武医院神经内科，北京市100053

阿尔茨海默病(Alzheimer "s disease,AD)是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为认知功能障碍和精神行为异常，导致患者日常生活能力下降[1]。随着人口老龄化，AD患病率逐渐增高[2]。目前对AD尚无特效药物，常用的改善认知功能和抗精神病药物作用有限，且副作用常见，一些患者无法耐受[3]。探索安全、无创、有效的非药物疗法是近年来研究热点之一。

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是一种无痛、无创的皮层刺激方法，通过脉冲磁场诱发一定强度的感应电流作用于脑组织，使神经细胞去极化，产生诱发电位而起到治疗效果[4]。

1985年，Barker等研制出第一台经颅磁刺激仪并将其应用于人体。几年后，在TMS基础上发展出一项新的神经电生理技术——重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimu-lation,rTMS)，它的优点是在神经元不应期也能进行刺激，通过调节刺激频率，可以改变大脑皮质兴奋性，调节神经可塑性和脑网络[5]。目前，rTMS已应用于神经科学的基础和临床研究及疾病的诊治等方面，如癫痫、AD、脑卒中、抑郁症和慢性神经病理性疼痛等[5]。国内外研究均显示，rTMS能改善AD患者的认知功能或缓解其精神症状。

1 rTMS治疗AD的现状

rTMS按刺激频率可分为两种，即高频刺激(＞1 Hz)和低频刺激(≤1 Hz)。通常认为，高频rTMS对脑皮质有兴奋作用，低频有抑制作用。其他治疗参数如刺激部位、强度和时间等也可以影响治疗效果，现有的研究还不足以形成公认最佳的治疗参数。多数研究观察高频rTMS改善AD患者的认知功能，仅有少数研究观察rTMS对精神症状的影响。刺激部位包括前额叶背外侧(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，该区域对记忆及执行控制功能起重要作用；Broca区和Wernicke区，这两个区域与语言功能有关；额下回(inferior frontal gyrus,ⅠFG)是情绪与认知控制回路的关键脑区；顶叶躯体感觉联合皮层(parietal somatosensory association cortex,pSAC)与空间和地理定向能力有关[1]；可运用神经导航系统或MRⅠ进行辅助定位。

1.1 rTMS对AD认知功能的作用

Cotelli等[6]发现，在AD患者执行图片命名任务时，对其左侧或右侧DLPFC施予20 Hz、90%运动阈值(motor threshold,MT)的rTMS，能提高动作命名准确率，但对物体命名作用不大。随后，他们针对不同阶段AD患者进行研究[7]，发现接受rTMS的中重度AD患者执行图片命名任务的动作、物体命名成绩均有提高，但轻度AD患者只有动作命名成绩提高，这可能与“天花板效应”有关。

Cotelli等[8]进一步研究发现，接受rTMS后，AD患者听理解能力较基线期明显改善，治疗效果至少持续8周，但命名成绩并无明显提高，这与之前的研究结果不同，可能与rTMS的效应持续时间有关；患者的记忆和执行功能表现没有变化；rTMS治疗4周与2周的疗效无明显差异。研究者认为，rTMS作用于DLPFC可以提高AD患者的部分语言功能，它通过改善特定的语言领域而不是整体认知过程来达到治疗效果。Devi等[9]发现，rTMS治疗后，AD患者波士顿诊断性失语症测验(Boston Diagnostic Aphasia Examination,BDAE)中口语和非口语能力均比基线期提高，随访4周仍有疗效；任务态功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRⅠ)提示 Broca区活化升高，支持rTMS对AD患者语言功能有一定长期效应。

Ahmed等[10]和吴越等[11]还研究了不同频率rTMS对AD患者认知功能的影响。Ahmed等[10]发现，高频(20 Hz)rTMS治疗组，简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)、工具性日常生活能力量表(Ⅰnstrumental Activity of Daily Living,ⅠADL)和老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale,GDS)成绩均优于伪刺激组，且能维持24周，而低频组(1 Hz)的成绩与伪刺激组无明显差异。吴越等[11]的研究显示，rTMS治疗后，高频组和低频组阿尔茨海默病评价量表-认知分量表(Alzheimer Disease Assessment Scale-cognition,ADAS-cog)、语言因子分、记忆因子分、事件相关电位及脑电图均明显改善，但高频组优于低频组。

Eliasova等[12]发现，高频rTMS刺激右侧ⅠFG不仅可以提高AD源性轻度痴呆患者和遗忘性轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCⅠ)患者的注意力和心理运动速度，执行功能也有所改善。李如玉等[13]的研究也表明，高频rTMS有助于改善AD患者的认知功能，且安全性较好。

1.2 rTMS联合认知训练(cognitive training,COG)在治疗AD中的应用

Meta分析显示[14]，单独认知训练增强AD患者认知功能的作用有限，如与rTMS结合，能更大程度地加强认知康复的疗效，这也符合目前AD综合康复的理念[15]。Bentwich等[16]进行rTMS-COG联合方案的研究，对Broca区、Wernicke区、双侧DLPFC和双侧pSAC等6个脑区进行rTMS刺激，每次3个脑区，并联合对应刺激脑区的认知训练。他们最初的小样本研究发现[16]，AD患者治疗后ADAS-cog和临床总体印象量表(Clinical GlobalⅠmpression of Change,CGⅠC)成绩均较基线期改善，但MMSE、ADAS日常生活能力分量表、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和神经精神问卷(Neuropsychiatric Ⅰnventory,NPⅠ)评分无显著性差异。Rabey等[17]随后进行的随机双盲对照研究结果相似。对轻中度AD患者予rTMSCOG治疗6周，80%患者认知功能得到改善，60%患者ADAS-cog成绩改善＞2分，疗效至少维持9个月，有些达1年，且安全性较好[18]。Lee等[19]用相同的rTMS-COG方案进行研究，表明rTMS-COG治疗6周可以改善轻度或中度AD患者的ADAS-cog、MMSE和CGⅠC成绩；轻度AD患者效果更好，尤其在语言和记忆方面。

Nguyen等[20]的研究显示，5周rTMS-COG可明显改善AD患者的ADAS-cog成绩，但6个月后回到基线水平，而对淡漠评分和依赖性评分的改善能维持到6个月后的随访。Zhao等[21]的研究显示，AD患者接受rTMS-COG治疗6周后，ADAS-cog、MMSE和听觉词语测试(AuditoryⅤerbal Learning Test,AⅤ-LT)成绩均优于基线期；轻度AD患者蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)成绩也有改善。该研究中，轻度AD患者在语言和记忆功能方面的进步比中度AD患者大，提示rTMS-COG对轻度AD的疗效更好。

以上的这些研究(表1)表明，强度80%～110%MT、频率10～20 Hz的rTMS作用于DLPFC、ⅠFG、Broca区和Wernicke区等脑区，有助于改善AD患者的认知功能，高频rTMS的疗效优于低频。这些研究的rTMS方案多设为每周2次或每周5次，最长治疗时间达4.5个月，均表现出较好的安全性，疗效能维持一定时期；联合认知训练可发挥更大作用。但还需大样本研究证实。

表1 rTMS改善AD患者认知功能的研究

1.3 rTMS对AD精神行为症状的作用

rTMS对AD患者精神行为症状的作用报道较少。Ahmed等[10]发现，高频rTMS治疗后，AD患者GDS评分改善；Nguyen等[20]的研究显示，rTMS-COG可改善AD患者淡漠评分，疗效持续至6个月后的随访。但Bentwich等[16]和Rabey等[17]的研究结果显示，rTMS-COG治疗前后，患者HAMD和NPⅠ评分无显著性差异。吴越等[22]对伴有精神行为症状的AD患者予rTMS，AD病理行为评分表(Behavioral Pathology in Alzheimer "s Disease,BEHAⅤE-AD)、Cohen-Mansfield 激越问卷(Cohen-Mansfield Agitation Ⅰnventory,CMAⅠ)评分改善，随访1个月疗效稳定；但认知和生活功能无明显变化。他们的另一项研究显示[23]，在常规药物治疗的基础上结合rTMS辅助治疗，AD患者的认知功能和精神行为改善程度更大。吴越等[24]还探索了高频(10 Hz)和低频(1 Hz)rTMS对AD精神行为症状的影响，结果表明，高频rTMS对精神行为症状有明显缓解作用，同时还能改善其认知功能，低频rTMS也有一定疗效。刘新等[25]也发现，rTMS治疗对轻中度AD患者的精神行为症状及注意和执行功能有益。

以上多数研究(表2)显示，10 Hz或20 Hz高频rTMS可在一定程度上改善AD患者的淡漠、抑郁和激越等精神行为症状，而低频rTMS的疗效似乎不明显。这些研究的刺激强度为80%～110%MT，刺激部位多选择DLPFC和额叶，治疗时间5 d～5周，疗效可在治疗结束后持续一段时间。这些研究样本量均较小，需进一步研究rTMS对AD精神行为症状的作用。

2 可能机制

2.1 大脑皮质兴奋性和神经可塑性

神经元通过突触相互联系，形成神经通路。突触具有可塑性，包括长时程增强(long term potentiation,LTP)和长时程抑制(long term depression,LTD)，它们均能选择性修饰行使功能的突触，使突触连接增强或减弱，因而贮存大量信息，被认为是学习和记忆的神经基础[26]。目前研究认为，高频rTMS对皮质有兴奋作用，可以引起兴奋性突触后电位变化，产生LTP效应；低频rTMS对皮质有抑制作用，可以引起抑制性突触后电位变化，产生LTD效应[27]。这可能是其发挥治疗作用的机制之一。

2.2 脑网络

默认网络(default mode network,DMN)、中央执行网络(central-executive network,CEN)和突显网络(salience network,SN)共同参与执行控制、决策、工作记忆和其他高水平认知活动[28]。正常老化和AD患者的DMN、CEN和SN连接失调，导致认知功能衰退[29]。影像学研究也表明，AD的发病机制可能与多个脑网络损害有关[30]。rTMS可能通过对脑网络的调控作用[5]改善AD患者的认知功能和情绪，但还有待深入研究。

2.3 神经营养物质和神经递质

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)等神经营养物质在神经元的修复、分化、生长发育以及调节神经应答中起重要作用[31]。有基础研究发现[32-33]，AD模型鼠海马区予外源性神经营养物质注射，可以明显减轻空间记忆损伤。但外源性神经营养物质难以通过血脑屏障，临床应用受限[34]。另外，AD患者的精神行为症状可能与乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等多种神经递质功能异常有关[35]。

表2 rTMS改善AD患者精神行为的研究

5 Hz rTMS干预可以增加健康鼠和健康人体内的BDNF水平[36]。Tan等[37]发现，鼠脑海马体背侧齿状回注射β-淀粉样物质(β-amyloid,Aβ)后，鼠LTP和空间记忆力严重受损，且BDNF、NGF和海马区N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体水平下降；予1 Hz rTMS治疗14 d，BDNF和NGF水平有所回升，NMDA受体表达上调，LTP和空间记忆也有所改善。Yue等[38]发现，0.5 Hz rTMS可使大鼠海马和纹状体内谷氨酸和γ-氨基丁酸增加。在健康受试者中，左侧M1或DLPFC 10 Hz rTMS能使同侧腹外侧壳核或尾状核多巴胺释放增加[39]。健康小鼠前额叶皮层25 Hz rTMS，可调节5-HT，阻断外源性5-HT升高[40]，提示对情绪障碍的治疗意义。rTMS对脑内神经递质有明显影响，并可持续一段时间，可能是其调节脑功能状态的机制之一。

2.4 Aβ

Aβ由β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)切割产生[1]。Aβ的聚集和沉积是AD的核心病理过程，它可破坏细胞内钙稳态，引起线粒体结构和功能障碍，激活神经胶质细胞，产生促炎性细胞因子，进而产生神经毒性，促使神经元凋亡[41]。

Huang等[42]发现，1 Hz rTMS可提高AD模型鼠空间学习能力、记忆能力和海马CA1区LTP，并且减少海马区APP和BACE1。Kim等[43]对暴露于Aβ溶液的海马切片予20 Hz rTMS，发现神经细胞核蛋白水平上升，受损细胞较无刺激组少。

2.5 脑血流和代谢

近年来对AD患者脑血流量和局部脑血流量的研究日益增多。脑代谢降低导致脑血流量降低，而脑血流量降低进一步加重认知功能损伤，两者共同导致认知障碍的发生发展[44]。Guse等[45]发现，高频rTMS可增加刺激区域脑血流量，促进葡萄糖代谢，提高神经元兴奋性。Devanand等[46]也发现，rTMS可以增加脑血流量及脑皮质代谢水平，促进脑功能恢复。