文传芳 李治遵

胆汁酸是胆固醇在肝脏的代谢产物，胆汁酸在肝细胞生成后分泌至肠道，帮助脂肪类物质消化吸收，肠道内约95%的胆汁酸在一系列胆汁酸转运子的调控下经门静脉吸收重新回到肝脏。胆汁酸不仅可以帮助脂肪的消化吸收，还能抑制胆固醇的析出，抑制胆结石的形成.胆汁酸的生成以及肠肝循环发生紊乱会诱发胆结石、肝内胆汁淤积等一系列胆汁酸代谢紊乱相关疾病。

沉默信息调节子(sirtuin1，SIRT1)是去乙酰化酶sirtuin家族成员之一，在啮齿类动物体内广泛存在，参与了炎症、能量代谢、神经退行性病变、糖尿病和心血管疾病等多种疾病的发生发展过程[1]。研究发现SIRT1通过多种核受体参与胆汁酸合成的调节，也可通过多种机制，促进胆汁酸肠肝循环。白藜芦醇是一种广泛存在于葡萄皮、葡萄籽的多元酚物质，可诱导SIRT1的表达[2]。研究发现白藜芦醇可降低血中胆固醇的含量，帮助胆汁酸排泄入肠道，抑制胆汁酸在肠道重吸收入血。

胆汁酸在肝细胞合成，经肠肝循环重复利用。SIRT1可调节胆汁酸的合成及肠肝循环，维持胆汁酸的动态平衡。一方面，SIRT1通过抑制多种核受体的表达，抑制CYP7A1的表达，减少胆汁酸的合成；另一方面，SIRT1也可以调节多种胆汁酸转运子的表达及功能，促进胆汁酸的肠肝循环。白藜芦醇可降低血中胆固醇的含量，帮助胆汁酸排泄入肠道，抑制胆汁酸在肠道重吸收入血，具有保护心血管及肝脏的作用。SIRT1在白藜芦醇调节胆汁酸代谢过程中的作用还不明确，可作为白藜芦醇调节胆汁酸代谢新的研究方向。

本文就SIRT1及白藜芦醇对胆汁酸的合成及肠肝循环的调节作用进行了综述。

一、 SIRT1调节胆汁酸的合成

胆固醇7α-羟化酶(Cholesterol 7-alpha-monooxygenase,CYP7A1)是胆固醇代谢为胆汁酸经典途径的限速酶，其表达受到FXR、LXR-α、SHP、PPAR-α/PGC-1 、LRH-1、RXRα、VDR等多种核受体以及糖皮质激素、雌激素、甲状腺激素等多种激素的调节。SIRT1主要通过调节SHP、FXR、LRH-1和LXR-α等核受体的表达，抑制CYP7A1的表达，从而抑制胆汁酸的生成，其机制如下。

(一) SIRT1可以通过增加SHP的表达，抑制LRH-1的激活,使CYP7A1的表达下调，降低胆汁酸合成 肝同系物受体Ⅰ LRH-Ⅰ是CYP7A1表达的基本调节因子, LRH-Ⅰ以单体形式结合到CYP7A1基因上允许肝X受体(LXR)激活CYP7A1的转录。孤儿核受体异源二聚体小分子伴侣(SHP)是多种核受体的抑制物, SHP可直接与LRH-1结合，从而抑制LRH-1对CYP7A1的激活的作用[3]。Chanda[4]在对HepG2细胞的研究发现，SIRT1可以增加SHP的表达，通过以上机制，使CYP7A1的表达下调，胆汁酸合成减少；进一步研究发现,通过补充去乙酰化酶,可以阻止LRH-1的激活,抑制CYP7A1生成，减少胆汁酸的合成。

(二)SIRT1可以通过去乙酰化作用，使LXR-α泛素化降解，下调CYP7A1的表达，降低胆汁酸合成 肝X受体α(LXR-α)与维甲酸X受体α(RXRα)结合形成LXRα-RXRα复合物，该复合物可以与CYP7A1基因启动子区SiteⅠ位点结合，激活转录，调控胆汁酸的生成。研究表明[5]SIRT1可以使LXR-α的赖氨酸K432以及LXR-β的赖氨酸K433去乙酰化，LXR-α泛素化降解，CYP7A1的激活被抑制，胆汁酸合成减少。

(三)SIRT1通过多种机制增加FXR的表达，抑制CYP7A1的表达，从而降低胆汁酸的合成 法尼酯衍生物X受体(FXR)也叫做胆汁酸受体.FXR可通过多种机制抑制CYP7A1的表达，减少胆汁酸生成[6]。Purushotham[7]发现，敲出小鼠的SIRT1基因后喂养高脂饮食，其HNF-1α/FXR表达较正常小鼠降低，也更容易发生胆固醇结石，其机制可能为，SIRT1使Dcoh2去乙酰化，HNF-1α与Dcoh2形成二聚体活性增强，通过FXR/HNF-1α通路增加FXR的表达，从而抑制CYP7A1的表达，减少胆汁酸的生成[8]。研究发现[9]，炎症因子NF-κB、TNF-α等可以抑制FXR的活性。SIRT1使NF-κB去乙酰化，抑制炎症反应及多种炎症因子的表达已得到广泛的证实，说明SIRT1可能通过抑制炎症反应，间接的增加FXR的表达，抑制CYP7A1活性，降低胆汁酸的合成。

二、 SIRT1调节胆汁酸肠肝循环

胆汁酸在肝细胞生成后，排泄至肠道，大部分的胆汁酸又通过门静脉重新回到肝脏，这就是胆汁酸的肠肝循环。首先，肝细胞在肝细胞基底膜侧膜钠-牛磺酸共转运体(NTCP)及有机阴离子转运多肽的介导下从窦状隙血液中摄取胆盐、胆固醇等，接着在肝细胞内合成胆汁酸，并运输至肝毛细胆管处，最后在胆盐输出泵(BSEP)、磷脂输出泵的介导下将胆汁酸分泌至毛细胆管，形成胆汁流，进入肠道.在肝细胞内，游离胆汁酸部分被重新合成结合胆汁酸，与新合成的胆汁酸一同排入肠道，排入肠道的游离胆汁酸大部分在小肠和结直肠通过扩散作用被动重吸收，结合型胆汁酸在回肠通过钠+/依赖胆汁酸转运体(ASBT)主动重吸收入小肠黏膜细胞，并与回肠胆汁酸结合蛋白结合，由基底膜有机溶质转运体重吸收入门静脉，转运到窦状隙，由NTCP吸收入肝细胞。目前关于SIRT1直接调节胆汁酸肠肝循环的研究较少，但SIRT1通过多种机制，间接调节 ASBT、NTCP、BSEP和MDR/MRP的表达，从而影响胆汁酸的肠肝循环，其机制如下。

(一)SIRT1通过抑制炎症因子的表达，增强ASBT及NTCP的作用，增强胆汁酸的肠肝循环 ASBT位于小肠细胞、回肠细胞及胆管细胞，对胆汁酸肠肝循环起重要作用。Chen[10]使用吲哚美辛诱导小鼠回肠炎的研究发现，ASBT的RNA及编码蛋白表达降低，其机制为，炎症因子可增加活化蛋白-1(AP-1)与c-jun和c-jun/c-fos的结合，抑制c-jun对ASBT基因的激活作用。SIRT1对多种炎症性疾病具有抑制炎症的作用已得到广泛的证实，SIRT1可能通过抑制炎症因子的表达，抑制以上过程，增加ASBT表达。

NTCP表达于肝细胞窦状膜，主要转运与甘氨酸及牛磺酸结合的结合型胆汁酸。研究表明，脂多糖及肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6等炎性细胞因子可以抑制NTCP的表达，其中以IL-1作用最强[11]。许多的研究已证实SIRT1可以抑制炎症因子的释放，可能使NTCP表达上调。

(二)SIRT1可以使ATP生成增加，对ATP依赖型胆汁酸转运子BSEP发挥正常功能起重要作用 BSEP位于肝脏毛细胆管膜处，是一种三磷酸腺苷依赖型胆盐转运体，BSEP缺乏及ATP合成不足会导致多种胆汁淤积性疾病，如进行性家族性胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积等疾病[12]。对芬兰ICP病人的遗传性研究发现，妊娠期肝内胆汁淤积症病人的BSEP, FIC1和MDR3三个基因发生了变异，在BSEP和MDR3基因上分别发现37个、51个变异位点[13]。白藜芦醇可以激活AMPK/SIRT1信号通路，使ATP的合成增加，为BSEP发挥其胆盐转运功能提供足够的能量，间接调控胆汁酸的转运[14]。

三、 SIRT1激动剂白藜芦醇对胆汁酸代谢的调节作用

白藜芦醇是一种广泛存在于葡萄皮、葡萄籽以及花生中的多酚类物质，是一种SIRT1的激活剂.在高胆固醇血症及肝内胆汁淤积的小鼠模型研究中发现，白藜芦醇通过调节胆固醇及胆汁酸的代谢，抑制肝细胞炎症及纤维化，抑制细胞凋亡，对血管及肝脏起保护作用[15-16]。

(一) 白藜芦醇一方面可调节血中胆固醇在肝脏转化为胆汁酸，降低血中胆固醇含量.另一方面可以帮助胆汁酸从肝脏排泄进入肠道，防止胆汁酸在肝内淤积.白藜芦醇还可以抑制胆汁酸在肠道重吸收，降低血液中胆汁酸的含量

1、在动物及人体研究发现，白藜芦醇通过上调CYP7A1及LXR-α的表达，使胆固醇代谢为胆汁酸增加，降低血中胆固醇的含量，白藜芦醇也可以通过抑制炎症，对血管及肝脏起保护作用。

Xie等[17]使用高脂饮食喂养小鼠，建立高血脂小鼠模型，然后使用不同浓度白藜芦醇对正常小鼠及高血脂小鼠灌胃处理，处理前后测量血中总胆汁酸、甘油三脂、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白，结果发现，使用白藜芦醇处理后小鼠血总胆汁酸、甘油三脂以及低密度脂蛋白水平降低。Chen等[18]使用高脂饮食喂养小鼠，诱导其发生高胆固醇血症，然后使用白藜芦醇灌胃处理，发现处理后小鼠肝脏CYP7A1及LXR-α升高,胆固醇合成为胆汁酸增加，有利于降低血中胆固醇的含量。另一项研究[19]发现，血液透析病人饮用葡萄汁二周后，与对照组相比，血LDL降低，HDL升高，炎症标志物单核细胞趋化蛋白-1降低，说明白藜芦醇具有降低血脂，抑制炎症的作用。

2、白藜芦醇通过上调胆汁酸转运子MRP2及FXR的表达，帮助胆汁酸从肝微管细胞排泄进入胆管[20]；还可以通过抑制MRP3的表达及泛素化降解ASBT，抑制胆汁酸从肠道吸收入血，降低血中胆汁酸的含量。

Wang等[21]使用α-萘异硫氰酸酯处理小鼠后发现肝功能指标ALT、AST、ALP、TBA、TBil、IBil及DBil升高，炎症因子TNF-α及IL-6升高，胆汁酸代谢相关因子MRP2、FXR、CYP7A1降低，MRP3升高，使用白藜芦醇处理后，Mrp2、FXR、CYP7A1升高，MRP3降低，肝功能得到恢复，其可能与白藜芦醇抑制中性粒细胞浸润及FXR、MRP2调节胆汁酸由肝细胞进入胆管增加，MRP3调节胆汁酸在肠道吸收入血减少有关。另一项研究[22]发现白藜芦醇可以使ASBT泛素化降解，减少胆汁酸在肠道重吸收进入血液，使血胆汁酸水平降低。

(二)研究发现，白藜芦醇可通过诱导SIRT1的表达，使核受体NF-κB的赖氨酸310去乙酰化，抑制NF-κB的转录激活，从而抑制免疫炎症 NF-κB是调节炎症反应的关键因子，在非炎症状态下，NF-κB位于细胞质，与其抑制物ⅠκBα结合形成复合物，当受到促炎症因子刺激时，ⅠκBα被泛素化降解， NF-κB进入细胞核，转录激活，释放一系列的促炎因子、趋化因子[23]。P65/RelA是NF-κB的异二质体亚基，其赖氨酸310的乙酰化程度对NF-κB的转录激活起重要作用，SIRT1可以使赖氨酸310去乙酰化，从而抑制NF-κB的转录激活，抑制炎症反应[24]。

大量的研究已经证实白藜芦醇通过诱导SIRT1表达，对免疫炎症有抑制作用。Sharma等[25]在肠炎及神经性炎症的小鼠模型研究发现，白藜芦醇可通过诱导SIRT1的表达，使核受体NF-κB去乙酰化，抑制其转录激活，从而抑制免疫炎症。

综上所述，SIRT1可通过抑制多种核受体的表达，抑制CYP7A1的表达，减少胆汁酸的合成；也可以调节多种胆汁酸转运子的表达及功能，调节胆汁酸的肠肝循环。白藜芦醇是SIRT1的激动剂，可以调节血中胆固醇的代谢，调节胆汁酸从肝脏排泄进入肠道以及胆汁酸在肠道重吸收进入血液。但是白藜芦醇是否可以通过激活SIRT1的表达，对胆汁酸的合成以及肠肝循环进行调节还有待进一步的研究。