于之源 张玮 诸葛宇征

心源性淤血性肝病(CH)是因继发于右心功能衰竭的慢性肝静脉压升高导致的一种慢性肝病。可引起一系列病理及生理变化，包括桥接纤维化形成，肝硬化，甚至肝细胞性肝癌。此外，心输出量降低本身也可能导致肝脏循环血流量减少，加速激活纤维化进程。

CH的疾病负荷尚不清楚，病因繁多(如缺血性心肌病、瓣膜病、缩窄性心包炎、先天性心脏病)且缺乏可靠的技术来对该疾病进行诊断和分期。大多数CH病例是亚临床的，其症状和发病率取决于原发心脏疾病。CH患者中有一部分人群日益增多，他们有先天性心脏病史，曾经接受Fontan手术(是将单个工作心室连接到全身血管系统，同时允许静脉回流至肺动脉的一种术式)，在成人期最终可发展为 Fontan相关性肝病(FALD)的患者[1]。

对肝纤维化准确分期是可靠评估CH患者肝脏储备功能和肝功能的关键因素。在炎症性肝病(如病毒性、酒精性和非酒精性脂肪性肝病)中，已经证实纤维化生物标志物和临床指标(血清检测，纤维化计算和肝硬度评估)是可靠指标，但其在CH中并不可靠，且肝脏活检病理在评估CH患者的肝纤维化分期方面也不够准确[1]。本文介绍了目前可用于预测CH患者临床预后的诊断工具及其评估效能的证据。

一、无创生物标志物对评价CH患者肝纤维化并不可靠

与肝活检相比，血清学检查，放射学形态和肝硬度评估对进展期纤维化具有极好的预测价值。然而，目前几乎所有的无创生物标志物(包括标准的血清标志物，FibroSURE检测，透明质酸水平和大多数临床风险计算)与CH患者病理的纤维化分期无关，其在预测CH患者进展期纤维化上不甚可靠。

目前仅有不含国际标准化比值评分的终末期肝病模型(MELD-XI)有望对CH患者进行肝纤维化评估。在一项回顾性研究中，MELD-XI值升高与总纤维化评分增加相关(r=0.4，P=0.003)[2]。然而，其他小样本研究未能证明这种相关性。介于抗凝治疗使用率很高，传统的MELD评分(含INR)并不能反映CH的真实肝功能。

二、影像方法和肝硬度评估工具

在许多肝脏疾病中，进展期纤维化通常在影像学(超声、CT、MRI)上表现为肝脏缩小，结节性改变，肝实质的不均匀强化、节段性萎缩和肥大。然而，在CH中，这些影像学表现与病理上纤维化程度或者临床上出现肝功能失代偿表现几乎没有关联。肝脏不均匀强化可能是肝脏被动淤血本身的影像学表现。总体而言，在CH中，缺乏证据证实影像学特征与组织活检病理上进展期肝纤维化以及临床预后有显著的关联。因此，临床医生仅凭影像学检查结果就对CH患者诊断肝硬化时应谨慎行事。

影像学肝脏硬度评估，如瞬时弹性成像(TE)，声辐射力脉冲(ARFI)，MR弹性成像(MRE)可准确评估多种肝脏疾病的进展期纤维化。然而这些工具的准确性在CH中有限，因肝脏内血容量增加会导致肝硬度测量值升高。

MRI扩散加权成像(DWI)在区分淤血和纤维化方面具有一定的前景，特别是在FALD患者中。在非淤血性肝病中，DWI显像表观弥散系数(ADC)的计算值与通过活组织检查确定的纤维化阶段相关。在FALD中，ADC明显低于健康对照者，并随着术后时间的增加持续恶化。然而，目前尚不清楚ADC能否反映肝纤维化和肝功能， 或仅仅是反映心源性的肝脏淤血。相比之下，具有体内非相干运动(IVIM)的DWI可能能够区别淤血与纤维化。与不考虑组织微结构变化的ADC相比，IVIM能够将微灌注参数与分子扩散参数分开。微灌注参数在肝脏血流不良的情况下减少，而分子扩散参数随着肝纤维化的形成而减少[3]。目前尚无研究验证MRI+DWI与活组织检查肝纤维化评分或临床预后的关系，但在诊断困难人群中潜在临床效用值得进一步研究。

近年来研究发现，将超声肝静脉波形根据其扁平化程度分为5种，其肝静脉波形的种类与Fontan术后患者肝纤维化有关，具有统计学意义，并且优于其他无创肝脏纤维化标志物，这项研究为CH无创检查的研究提供了新的方向[4]。

三、淤血性肝病肝脏失代偿预测及心脏移植指证评定

心脏移植或心肝联合移植术前评估，在评估CH患者的肝功能和储备功能时，通常出现的两个关键问题：(1)肝脏是否能够耐受心脏移植术中的低血压和低灌注环境；(2)如成功移植了功能良好的心脏，肝脏功能是否恢复还是表现出持续的功能异常和门静脉高压。因为缺乏预测肝纤维化和功能的工具，而且越来越多的人担心即使是肝脏活检本身在预测CH患者的肝功能和储备功能方面的作用可能也有限，这项工作会非常困难。根据其与肝纤维化评分的相关性，MELD-XI评分在预测CH人群中临床预后方面似乎比其他预测工具更有用。另外，多项研究表明，MELD-XI似乎是预测CH人群心脏病发病率和死亡率有用工具， 但MELD-XI是否能够预测肝脏的预后仍未可知。

在CH中，缺乏准确的无创检查来评估肝脏纤维化和肝脏失代偿程度，导致许多临床医生严重依赖肝脏活检来评估肝脏储备功能和决定是否可单独行心脏移植。然而，有证据表明CH患者肝脏活检的纤维化程度存在异质性，当心脏功能恢复正常时，进展期肝纤维化可能是可逆的，最重要的是心脏移植前肝活检可能无法预测移植后的肝脏转归。有两项研究表明活检确定的纤维化评分无法准确预测心脏移植候选人的肝脏并发症。尽管如此，肝活检在肝功能异常合并心力衰竭患者中仍发挥重要作用，因为需要活检来排除如非酒精性脂肪性肝炎等其他病因，以及评估肝细胞结节的性质。

鉴于纤维化分布的异质性，在CH患者中，相比于单纯肝活检，具有估计总体纤维化负荷和肝脏功能的诊断工具具有吸引力。经颈静脉测量肝静脉压力梯度(HVPG)是一项有创检查，一些专家认为它有助于区分门静脉高压症是由心力衰竭还是肝纤维化引起的。在所有Fontan循环患者中，由于右侧心脏压力长期升高，肝静脉游离压和肝静脉楔压均升高。考虑到CH的病人肝脏血流动力学大多无变化，因此其肝静脉压力梯度大多正常[5]。然而，理论上，如果HVPG> 6 mmHg(正常值是<5 mmHg)则门静脉压力明显高于下腔静脉压力，表明内源性肝纤维化足以引起门静脉高压症。有研究表明，当Fontan术后患者出现门静脉高压症状(静脉曲张，腹水，脾脏肿大，血小板减少)中二项，其不良事件(死亡，需移植，肝细胞癌)的风险大大增加[6]。一些移植中心使用<12 mmHg的HVPG值作为单独心脏移植和心肝联合移植界限值，但是没有验证研究证明这种界限值是否具有临床意义。人们仅可以通过有限的客观指标来预测CH患者的肝功能失代偿，并且基于我们目前的诊断测试项目，尚没有绝对标准来确定CH患者是否是具有行单独心脏移植的指证，或可能需要心肝联合移植的指证。最终，这一关键决定仍然只能由专家在个体化的基础上给出指导意见。

四、淤血性肝病中的肝细胞癌

CH基础上HCC的患病率在Fontan术后人群中最高，也是最可怕的结局之一。CH患者中，在肝脏影像中鉴别HCC与其他非典型结节可能很困难。有证据表明，肝脏结节出现静脉期延迟强化的影像学特征并非是Fontan术后患者HCC的特异性表现。结节外观显著变化超过24个月，出现异质性肿块，门静脉癌栓和AFP升高对CH中的HCC更具特异性。基于有限的现有证据，专家们认为，在Fontan术后15～20年开始筛查HCC可能是合理的。此外，考虑到在淤血的肝脏背景中静脉期延迟强化缺乏诊断特异性，因此对CH合并肝内结节的患者，如影像学出现不典型静脉期延迟强化，且没有其他恶性肿瘤显著的表现，可能需要对病变行组织活检以明确诊断。

对于CH患者，何时开始筛查包括HCC在内的肝硬化并发症，如何预测如心脏移植等大手术后肝脏失代偿的风险，均需要基于循证医学的证据来指导，因此，寻找肝纤维化可靠的标志物并进而预测CH的临床预后是必要的。MELD-XI可能是预测活检肝纤维化分期和CH患者心脏功能预后方面最有用的评分系统。然而，其与肝纤维化仅有一定相关性，且没有研究证实MELD-XI和肝脏特异性临床预后的相关性。

在放射影像标准成像中出现结节性改变或肝脏不均匀强化尚不足以诊断CH中的肝硬化。总体来说，肝脏硬度评分似乎在CH中几乎没有价值，因为所有患者的肝硬度均升高从而无法区分淤血和纤维化。成像技术的新进展，例如包含DWI的MRI，可能有区分纤维化与淤血的潜力，但需要进一步研究。对于CH患者，可能需要有创检查，例如经颈静脉测量的HVPG。然而，尽管HVPG> 6 mmHg理论上代表了内源性肝纤维化而不是心源性的门静脉高压，但尚未评估该阈值用于预测肝脏失代偿事件和心脏移植后的生存情况的能力，因此其在CH中临床应用仍然未知。最后，肝结节内的静脉期延迟强化并非是CH患者HCC的特异性影像学改变，可能需要进一步活检来明确HCC的诊断。这些患者需要高度警惕HCC以便早期明确诊断。

未来需要具有足够效能的大型多中心研究来检测CH中潜在生物标志物和临床预后之间的关联。研究肝纤维化、肝储备功能和肝功能的新型生物标志物对认识CH至关重要。