陈安妮，范成龙，范国荣，李琴

(1.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 200080； 2.上海市东方肝胆外科医院药材科，上海 200438； 3.宿迁市第一人民医院药剂科，江苏 宿迁 223800)

感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)是由细菌、真菌或其他微生物直接感染心内膜、心瓣膜或临近大动脉内膜并伴有赘生物形成的炎症性疾病。临床表现主要是发热、全身性栓塞等，80%的患者可闻及心脏杂音。IE治疗最重要的是抗感染治疗，抗菌药物的早期应用、足剂量、长疗程和联合用药尤为重要。临床药师通过参与1例合并急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)及慢性肾功能不全(chronic renal failure，CRF)的IE患者治疗方案的制定及药学监护，探讨如何平衡该类患者血栓风险和出血风险，对其进行抗栓、抗感染治疗及药学监护，以提高药物治疗的安全性、有效性。

1 病史资料

1.1 现病史及查体

患者，女，57岁，身高169 cm，体重70 kg。因“维持血透3年余，反复发热1周”于2017年8月8日入院。患者既往有糖尿病史15年余，予以重组人胰岛素注射液早餐前16 U、午餐前12 U、晚餐前16 U，睡前甘精胰岛素注射液16 U控制血糖，血糖控制尚可。既往有高血压病史4年余，血压控制不佳，最高血压220/105 mmHg，现服用苯磺酸氨氯地平5 mg，每日2次，目前血压控制可。近3年患者反复出现胸闷、气促、下肢水肿，多次至心内科就诊，诊断为“高血压，心脏病，全心衰，心功能Ⅲ级”。2011年8月曾患面神经炎，遗留面部瘫痪，嘴角歪向右侧；2011年10月行青光眼、左眼白内障手术；2015年3月左足第3趾截趾。患者主诉1周前吹空调后出现发热，伴寒战、恶心呕吐，无咳嗽咳痰，无头晕头痛，自服对乙酰氨基酚缓释片及头孢拉定对症治疗后体温恢复正常，1月来上述症状反复发作，体温最高达40.1 ℃，为进一步治疗门诊以“发热原因待查、慢性肾脏病(CKD5期)、血液透析、2型糖尿病、糖尿病足、高血压”收治入院。

入院查体：体温 36.8 ℃，脉搏 68次/min，呼吸 19次/min，血压 130/80 mmHg。心前区无隆起，心尖搏动位置正常、强度与范围正常。心尖位于左侧锁骨中线第五肋间，未及心前区震颤，未及心包摩擦感。心界不大。心律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音。左前臂动静脉瘘可及明显杂音及震颤，四肢肌力、肌张力对称，双足畸形，活动度可，双下肢水肿。左足第3趾缺如，双足底可见多处创面。

1.2 实验室检查

血常规：白细胞计数11.41×109/L，红细胞计数2.48×1012/L，红细胞压积22.2%，中性粒细胞比率90.00%，血红蛋白71.00 g/L，C-反应蛋白275.1 mg/L；生化常规：钾4.60 mmol/L，钠130.00 mmol/L，血糖14.60 mmol/L，白蛋白35.1 g/L，总胆红素6.1 μmol/L，肌酐936 μmol/L，尿酸466 μmol/L，尿素氮30.8 mmol/L，总胆固醇4.61 mmol/L，三酰甘油3.50 mmol/L，高密度脂蛋白0.84 mmol/L，磷酸激酶18.0 U/L，估算肾小球滤过率4 mL·min-1·1.73 m-2；凝血常规：凝血酶原时间12.70 s，纤维蛋白原5.290 g/L，国际标准化比值(INR) 1.06；心肌损伤标志物：肌钙蛋白Ⅰ0.44 μg/L，肌红蛋白88.2 μg/L。冠脉CTA检查：左前降支中、远段、左旋支近段及右冠中、远段管壁毛糙，见多发软组织密度斑块影及钙化影，相应管腔狭窄约50%～80%。

1.3 治疗过程

患者入院后予以重组人胰岛素注射液(优泌林)结合甘精胰岛素注射液(来得时)控制血糖，苯磺酸氨氯地平片控制血压，阿托伐他汀钙片调节血脂，氯吡格雷抗血小板，那屈肝素钙抗凝等对症治疗，每周血液透析3次，及时采集静脉血进行病原菌培养，在病原菌不明确情况下，经验予以美罗培南500 mg，静滴，每日2次抗感染治疗。入院第2天，急诊血培养回报耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，继续观察美罗培南抗感染有效性，并再次行血培养。入院第6天，患者症状无明显缓解，仍有发热，临床药师建议调整抗菌药物方案为美罗培南500 mg，静滴，每日2次,联合万古霉素500 mg，静滴，隔日1次，于血液透析结束后给药。入院第10天心脏彩超结果提示：左房增大左室壁增厚，二尖瓣后叶赘生物形成，极少量心包积液,确诊为IE。入院第15天冠脉造影示左主干未见狭窄，前降支近段钙化50%狭窄，回旋支硬化30%狭窄，右冠状动脉主干钙化严重，80%狭窄，近段未见明显狭窄；测万古霉素谷浓度18.41 mg/L，停用氯吡格雷。入院第21天在全麻下行冠状动脉搭桥术(CABG)+二尖瓣生物瓣膜置换术。入院第22天(术后第1天)予以阿司匹林100 mg抗血小板聚集。入院第23天(术后第2天)开始那屈肝素钙0.4 mL，皮下注射，每日1次和华法林1.25 mg，口服，每日1次抗凝。入院第37天，转入肾内科行规律透析治疗。入院第42天，真菌D-葡聚糖 642.1 pg/mL，考虑患者长期使用抗菌药物，存在真菌感染风险，加用氟康唑胶囊0.2 g，口服，每日1次预防真菌感染风险。入院第49天，患者抗感染6周，停用万古霉素、美罗培南、氟康唑胶囊，予以出院。

2 治疗方案分析及药学监护

2.1 抗拴治疗方案制定及药学监护

2015年欧洲心脏病学会(ESC)《非ST段抬高型急性冠脉综合征的管理》[1]推荐诊断为非ST段抬高型急性冠脉综合征期间，考虑到缺血或出血风险，建议使用肠道外抗凝药物，建议静脉推注普通肝素(UFH)70～100 U/kg，维持活化凝血时间 250～300 s；或每日皮下注射低分子肝素(LMWH) 2次。该患者CRUSADE出血风险评分为76分(红细胞压积22.2%：9分；肌酐清除率6.48 mL/min：39分；女性：8分；充血性心力衰竭：7分；既往血管系统疾病：6分；糖尿病：6分；收缩压130 mmHg：1分)，属于出血极高危人群，建议LMWH抗凝治疗。根据《冠状动脉旁路移植术围术期抗血小板治疗专家共识》[2]推荐，对于拟行CABG的患者应在术前每日口服阿司匹林100 mg，原则术前不必停用阿司匹林，特别是对于病情不稳定的患者不应停用；氯吡格雷在术前至少停服5 d以上，以减少出血风险，停药期间可配合使用LMWH。该患者为女性、慢性肾脏病(CKD5期)、糖尿病、急性冠脉综合征，是阿司匹林抵抗的危险因素，考虑阿司匹林抵抗对于终末期糖尿病肾病患者影响较大，因此入院后予以氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集，术前第5天停用，停药期间予以那屈肝素钙抗凝治疗。LMWH主要经肾小球滤过，肾功能不全会使其代谢延迟，导致出血风险增加，根据患者体重、肾功能情况，建议减少给药频次，每天给药1次。患者同时为CKD5期，每周需定期3次连续肾脏替代治疗(CRRT)，CRRT的实施绝大部分需要应用抗凝剂充分抗凝，避免体外循环血液凝固和凝血激活的炎症反应；同时亦可避免过度抗凝诱发或加重出血事件的发生[3]。UFH是目前临床上血液透析中最常用的抗凝剂，其抗凝作用会增加出血的风险。多项临床研究[4]提示LMWH生物利用度高，与抗凝血酶Ⅲ亲和力强，减弱对凝血酶Ⅸ、Ⅺ抑制作用，从而降低出血风险，且发生肝素诱导的血小板减少症的风险较肝素低。尽管急性感染性心内膜炎是LMWH的禁忌证，但2015年ECS《感染性心内膜炎管理指南》[5]推荐对于非卒中的金黄色葡萄球菌IE病例，在严密监测下，可考虑普通肝素或LMWH抗凝治疗1～2周。该患者根据CRUSADE评分为出血极高危人群，建议透析治疗时选择LMWH抗凝更为安全。综合患者情况，术前予以氯吡格雷联合那屈肝素钙抗栓治疗是合理的。应用LMWH期间应警惕肝素诱导的血小板减少症的发生，用药前及开始治疗后第5、7、9天应监测血小板计数，如果血小板数量明显下降，应立即核实血小板计数；若确定血小板数量已下降或在对照检查中进一步下降，应立即停止肝素治疗[6]。根据《2013年华法林临床应用中国专家共识》[7]推荐术前至少24 h停用低分子肝素，可以通过测定LMWH特异性抗Xa因子来了解残余抗凝效应，抗Xa活性最佳抗凝值为0.5～1.0 IU/mL。该患者术前1天停用那屈肝素钙是合理的。

根据美国心脏病学会发布临床决策共识，在大多数情况下，患者可以在瓣膜置换术后24 h内重启维生素K拮抗剂(VKA)，采用常用治疗剂量。对中危或高危卒中或血栓栓塞风险患者，可以考虑术后胃肠外桥接抗凝。当重启VKA治疗时，要求在桥接期间仔细监测INR，以降低出血风险。《2015年不列颠哥伦比亚省临床实践指南中心指南：华法林治疗的患者接受侵入性检查和手术期间的管理》[8]指出在保证止血的前提下开始华法林治疗。《冠状动脉旁路移植术围术期抗血小板治疗专家共识》[2]推荐合并瓣膜置换或房颤的CABG患者，生物瓣及瓣膜成形环置入术后前3个月应予以华法林抗凝，同时联用阿司匹林，必要时可考虑双联抗血小板治疗，但三联治疗时间不应超过3个月。对于高出血风险的患者不推荐使用三联治疗。美国心脏联合会《冠状旁路移植术后二级预防科学声明》[9]推荐CABG术后6 h内应服用阿司匹林 81～325 mg/d；其后应继续服用阿司匹林，以减少移植物堵塞和不良心脏事件。非体外循环CABG术后，双联抗血小板治疗1年，阿司匹林81～162 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d。文献[10]报道对于合并CRF的ACS患者服用阿司匹林可减少心肌梗死的发生率，且对出血并发症与疾病进展无影响；而服用氯吡格雷对心血管系统事件未见明显降低，但出血不良反应有所增加。该患者合并CKD5期，且该患者CRUSADE出血风险评分为76分，属于出血极高危及血栓高危人群，建议术后华法林联合阿司匹林100 mg抗血小板治疗，不仅能降低血液透析患者血管通路血栓形成的风险，同时不会增加透析患者的出血风险。术后第2天开始那屈肝素钙与华法林叠加治疗。那屈肝素钙与华法林应联合治疗至INR达标后，停用那屈肝素钙。文献[11]报道华法林控制INR在1.5～2.5之间能更好地维持血液透析长期导管通畅，考虑患者肾功能不全会导致华法林在肝脏的代谢延迟，需要密切监测INR，酌情调整剂量。

患者术后阿司匹林联合华法林抗栓治疗，阿司匹林用药3个月后停药，单用华法林抗栓治疗。阿司匹林联合华法林用药期间可能出现消化道出血的不良反应，建议选用与CYP450酶结合力较弱的泮托拉唑或主要经非酶途径代谢的雷贝拉唑预防消化道出血。华法林治疗窗较窄且个体差异大，需要长期监测INR值，以保证华法林抗凝治疗的安全性与有效性。其中影响华法林抗凝作用的因素包括药物、食物、基因多态性等，因此嘱咐患者不可擅自停药或增减剂量，不可自行服用成分不明的保健类药物；保持均衡饮食，不可暴饮暴食；密切监测INR值，建议每4周监测1次，INR应该维持在1.5～2.5之间。若有不适需要服用其他药物，请询问医师或药师。阿司匹林能抑制血小板聚集，抗血栓形成，服用阿司匹林期间应注意是否有牙龈出血，小便颜色变深，解黑色粪便等情况，手术前应告知医师正在服用该药。患者同时合并高血压、糖尿病，建议患者定期监测血压、血糖，血压应控制在130/80 mmHg，糖化血红蛋白控制在8.0%以下[12]。同时告知患者低脂高蛋白低盐饮食有助于血糖、血压控制。

2.2 抗感染治疗方案制定及药学监护

患者反复发热1月，入院后经验予以美罗培南抗感染治疗6 d，体温无明显下降，抗感染效果欠佳。患者合并CKD5期，需要进行血液透析。血液透析可以滤过血液中一定分子大小的物质，透析前后药物浓度可能会发生变化。美罗培南血浆蛋白结合率为2%，70%经肾脏排泄，半衰期1 h，可以被血液透析清除。对于血液透析者，文献[13]建议肾功能不全(Ccr<50 mL/min)应延长美罗培南给药间隔，透析患者应在每次透析后给药，每日1次，给予0.5 g。该患者应用美罗培南抗菌效果不佳，考虑：①美罗培南抗菌谱未覆盖到病原菌；②在透析前给药，导致血药浓度未达到有效抗菌浓度。急诊血培养回报为MRSA。临床药师建议调整抗菌药物方案为美罗培南500 mg，静滴，每日2次联合万古霉素500 mg，静滴，隔天1次，于血液透析结束后给药。文献[13]推荐万古霉素用于透析患者，应于透析后给药0.5 g，间隔为48～72 h给药1次。万古霉素静脉给药后，约80%～90%由肾脏以原型排泄，少量随胆汁和乳汁排泄；在肾功能正常的成人体内的半衰期(t1/2)约为6 h，严重肾功能不全者t1/2明显延长，可达7.5 d[14]。万古霉素血药谷浓度是指导剂量调整最关键和最实用的方法，应在第5次给药前，测定万古霉素血药浓度。对于一般成人患者，推荐万古霉素目标谷浓度维持在10～15 mg/L；对于MRSA引起的复杂及重症感染(如血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等)，建议将万古霉素血药谷浓度维持在15～20 mg/L，万古霉素谷浓度能够较好地预测疗效和肾毒性的发生[15]。参照《万古霉素临床应用中国专家共识》[16]，根据患者透析时间和肾功能情况，万古霉素的负荷剂量应为1.0 g，48～96 h。考虑到患者的疾病状态，建议首次给予负荷剂量0.5 g，随后于透析结束后给予维持剂量 0.5 g，并测定患者体内万古霉素的血药浓度，使其维持在10 mg/L以上，推荐疗程不少于6周。该患者第5次给药测得的体内万古霉素的谷浓度为18.41 mg/L，在有效血药浓度范围内，提示万古霉素给药剂量和间隔是合理的。

患者入院前长期应用多种抗菌药物，入院后血培养结果为MRSA，结合影像学检查结果，最终确诊为IE。金黄色葡萄球菌是血液透析患者发生IE最常见的致病菌，因此IE最佳治疗药物是万古霉素[17]。患者于入院第10天确诊为感染性心内膜炎，根据《成人感染性心内膜炎预防、诊断和治疗专家共识》[17]推荐在全身感染症状较为明显且没有肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌属感染危险因素时，经验治疗可选万古霉素联合庆大霉素；当多重耐药肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌属感染危险因素时，推荐万古霉素联合美罗培南作经验治疗；疗程均为4～6周。考虑患者自身情况较差，有多重耐药菌感染危险，予以万古霉素联合美罗培南抗感染治疗6周。

真菌D-葡聚糖是真菌进入血液或深部组织后，被吞噬细胞吞噬、消化后释放出的物质，提示有无真菌侵袭性感染。该患者查真菌D-葡聚糖 642.1 pg/mL偏高，且长期应用万古霉素联合美罗培南治疗IE，万古霉素、美罗培南均为高效广谱抗菌药物，两药长期联合应用，会导致继发真菌感染明显增加，且疗程越长，感染率越高；合并糖尿病也会增加真菌感染风险[18]。根据美国西弗吉尼亚大学医学院深部真菌感染危险因素评估，该患者评分为27分，考虑该患者继发真菌感染风险高，予以氟康唑胶囊预防真菌感染，可通过检测真菌D-葡聚糖判断氟康唑治疗的有效性、敏感性。氟康唑约80%以原形从肾脏排出，肾功能不全情况下易发生蓄积，可被CRRT清除大部分，因此建议氟康唑胶囊在CRRT后给药[19]。同时氟康唑为CYP2C9、CYP3A4的抑制剂，与华法林合用会延长凝血酶原时间，导致出血风险增加，应注意监测INR值，防止出血不良反应的发生。

3 小结

该患者合并高血压、糖尿病、糖尿病肾病等多种基础疾病，是出血极高危人群，同时也是血栓风险高危人群，CABG及瓣膜置换术后如何进行有效的抗栓治疗，临床药师应用药学知识，结合实验室检查、影像学资料等，术前予以氯吡格雷75 mg/d抗血小板治疗，术后予以阿司匹林100 mg/d联合华法林抗栓治疗3个月，并密切监测INR，酌情根据INR值调整剂量。患者IE病原菌检出为MRSA，予以美罗培南联合万古霉素抗感染治疗，考虑患者为持续透析患者，根据抗菌药物药代动力学参数及药效学，调整给药剂量及给药频率。后因真菌D-葡聚糖偏高，考虑万古霉素、美罗培南长期联合应用易导致继发真菌感染，予以氟康唑胶囊预防真菌感染，抗感染治疗6周后停用。临床药师在患者用药全过程进行药学监护，关注药品不良相互作用，并对万古霉素浓度、INR值进行监测，避免药物治疗过程中潜在相互作用，为患者提供安全、有效、经济的药学服务。