李映节 孔宪炳

摘要：肝切除术后肝功能衰竭（PHLF）是部分肝切除术后出现的危及患者生命的主要并发症。以生化参数和成像特征的形式及时识别PHLF的术前预测因子是至关重要的。术后患者生存率的提高得益于个体化的术前评估、切除肝体积的精准性选择、全面了解术后可预期的病理和生理变化。本综述旨在总结PHLF发生的预测因素，探讨未来研究方向。

关键词：肝切除术;肝衰竭;术前评估

中图分类号：R735.7                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.013

文章编号：1006-1959（2019）03-0037-05

Abstract：Liver failure （PHLF） after hepatectomy is a major complication that threatens the life of a patient after partial hepatectomy. It is important to identify the preoperative predictors of PHLF in the form of biochemical parameters and imaging features.The improvement of postoperative patient survival rate is due to the individualized preoperative evaluation， the precise selection of the resected liver volume， and a comprehensive understanding of the pathological and physiological changes that can be expected after surgery. This review aims to summarize the predictors of PHLF occurrence and explore future research directions.

Key words：Liver resection;Liver failure;Preoperative assessment

部分肝切除术是治疗肝肿瘤、肝内胆管结石等疾病的重要手段，但术后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）的发生大大影响了患者预后，甚至导致患者短期内死亡，无法达到治疗疾病的目的，本文总结了目前评估手术风险的一些主要方法，使外科医生对手术的选择更加谨慎，术后更早识别与正常病程的偏差，避免肝衰竭的发生。

1 PHLF的定义

根据文献记录，PHLF的发生率在1%～34%，发生率高低主要取决于研究者对肝衰竭的定义、肝切除的程度以及研究人群的特征[1]。其中，国际肝脏外科学研究组（ISGLS）的定义为：术后肝脏维持其合成、排泄和解毒功能的能力下降，在排除胆道梗阻的前提下，术后第5天或之后国际标准化比值（INR）升高并伴有高胆红素血症[2]。该定义现今使用最广泛，不同于其余定义仅依赖于实验室值而不考虑临床参数的定义方式，此定义由实验室值和临床参数共同确定。

2 PHLF的预测因素

2.1 FLR  PHLF的发生与残肝的体积和功能密切相关，未来肝脏残留量（future liver temnant，FLR）较小的患者发生PHLF的风险较高[3]。CT可通过肝脏的数字轮廓来评估肝实质的切除体积[4]。目前有两种表示FLR的方法：①实际FLR（aFLR）：未来残余肝脏体积（RLV）与总功能性肝脏体积（TFLV）的比率，其中TFLV=总肝脏体积（TLV）-肿瘤体积（TV）。考虑到体重的影响，在某些患者中，足够比例的肝脏残留体积并不能满足代谢需求，故而研究者提出了标准化FLR（sFLR）来替代aFLR。②sFLR：RLV与标准化肝脏体积（SLV）的比率。FLR的标准化通常根据体重（BW）或体表面积（BSA）进行[5]。

使用标准化的肝脏容量测定法，目前已经建立了用于进行安全肝切除所需的最小sFLR的指南[6]。一般来说，sFLR≥20%被认为是肝功能正常的患者的最小安全量，而接受肝毒性化疗的患者该值应≥30%，肝硬化的患者该值应≥40%。广泛的术前化疗可以诱发肝脏萎缩，术前化疗期间经历的肝萎缩程度与PHLF和死亡率独立相关[7]，超过6个周期的术前化疗较差的肝切除后结果相关，例如奥沙利铂的使用与窦性损伤有关，伊立替康的使用与术后脂肪性肝炎有关，因此避免长时间的术前全身化疗是很有必要的。

根据结直肠癌肝转移切除术共识指南（2006），sFLR已被证实为正常肝脏中TLV的>20%，在脂肪变性存在时>30%，在肝硬化存在时>40%。

尽管大多数学者认同在保留最小的FLR情况下存在安全切除，但也有学者提出质疑，许多因素会影响CT测量术前肝脏容量的准确性，比如对比剂给药阶段、横截面切片厚度、不同的硬件设备和图像处理软件、以及非实质结构（例如肝内胆管或肿瘤）被错误的计算在肝脏功能性体积内。

Martel G等[8]对 116例结直肠癌肝转移切除术患者进行回顾性分析，发现在几乎1/3的患者中，测量和估计的FLR产生≥5%的差异，可能影响临床决策。在高估FLR比率的情况下，外科医生可能认为患者具有足够的FLR可以进行主要肝脏切除，潜在的造成患者肝功能不全风险升高。而如果低估FLR比率，可能更倾向于诱导肝臟进一步肥大，采取不必要的术前门静脉栓塞（PVE），造成相关并发症和延迟手术的风险。因此，应谨慎评估FLR。

2.2肥大程度及动态生长速率  对于不符合最低FLR阈值的患者，PVE可用于刺激肝脏肥大，而肝脏对PVE的反应也对术后肝功能具有重要影响[9]。PVE前后sFLR之差用肥大程度（DH）来表示，DH<5%的患者PHLF风险和术后死亡率更高。此外，动态生长速率（KGR，以DH除以PVE后的周数来衡量）是肝切除术后结果的最强预测因子之一，KGR<2%与高PHLF率显著相关。

研究报道，超过80%的患者在4～6周内出现30%～40%的FLR肥大，因此适合在手术后6周行肝切除。PVE导致门静脉血流停滞，栓塞段的动脉血流增加（肝动脉缓冲反应），可能反过来引起肿瘤增大。故而，可以在PVE术前行经肝动脉化疗栓塞（TACE）使肿瘤坏死从而预防肿瘤增大。

对于接受两期肝切除术的患者，在第一阶段手术时，可采用门静脉结扎术（PVL）代替PVE，但PVL术诱导肝脏肥大程度可能不如PVE[10]。联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）通过同时阻断肿瘤入肝的全部血流和两个肝之间可能的侧支循环，刺激RLV快速肥大，显著缩短两期手术的间隔周期，为高侵袭性肿瘤的治疗赢得时间[11]，但术后胆漏与脓毒症的高发生率限制了该类型手术的应用[12]。

2.3吲哚菁绿清除率和15 min滞留率  由于肝硬化患者的肝功能受损，单独使用容量法无法准确确定与肝切除术相关的风险。ICG试验是目前评估肝功能储备最常见的术前试验，一般认为，15 min滞留率（ICG R15）低于10%，胆红素正常且无腹水的患者可以安全地接受大范围肝切除术[13]。Thomas MN等[14]提出术中实时测量吲哚菁绿清除率（PDR）和ICG R15能更好预测术后肝功能，分别在四个时间点测量：①麻醉诱导完成后;②拟切除节段的动静脉流入的试验钳夹（TC）下;③切除完成后;④关腹前，每次测量前静脉注射0.25 mg/kg体重的ICG水溶液，通过非侵入式脉冲分光光度法进行实时测定。该研究发现，TC下的肝功能与切除后肝功能非常相似，避免了CT对容量评估的误差和较大肿瘤对血流动力学的影响，可以更加准确的预测术后结果。如果TC下肝功能已不能满足需求，可以选择中止手术或采用保留实质的非解剖切除术，转换为两阶段手术或使用原位分割技术。

有数据提示，ICG R15的阴性预测值>80%，而阳性预测值约为30%，因此，ICG试验有助于识别PHLF低风险患者[15]。此外，新辅助化疗可诱发肝窦阻塞综合征以及脂肪性肝炎从而影响ICG清除率，全身化疗预处理的患者PDR显着降低，但ICG的测定仍有预测价值，PDR≤18%/min的患者术后住院时间延长，术后并发症发生率增加4倍[16]。

有学者认为，ICG清除率测试在肝硬化和/或HCC患者中价值较高，而在非肝硬化患者中不能很好的预测PHLF。对于患有慢性活动性肝炎、晚期脂肪肝的非肝硬化患者，接受长期术前化疗的患者，以及在肝切除术前接受单次或多次TACE或TARE治疗的患者，可以考虑行ICG清除率测试，如果已满足常规选择标准，则不再需要进行ICG清除测试。

2.4 ICG R15和sFLR结合预测  Kim HJ等学者[17]将ICG R15和sFLR结合起来，提出了一套简单的安全性肝切除标准（CNUH标准）：①在没有肝硬化的患者中，如果sFLR>25%，则可以安全地进行肝切除术;②在肝硬化的患者中，如果sFLR>25%且sFLR∶ICG R15>1.9，可以安全地进行肝切除术。由于PHLF的发生率非常低，难以确认sFLR体积>25%和sFLR与ICG R15比率，其实际应用有待更多的前瞻性研究来验证。

2.5黄疸  肝门部胆管癌或肝内胆管结石患者常发生节段性胆管炎（SC）。Watanab K等[18]在对大鼠的研究中发现SC可导致肝再生率和血清HGF水平均降低，损害残余肝脏的再生能力。Yokoyam Y等[19]认为术前存在胆管炎是术后PHLF的独立危险因素之一。其潜在的机制可能与胆汁淤积引起的缺血/再灌注损伤有关，同时抗氧化剂水平降低导致炎症增加。提示胆管炎可能会损害肝脏的再生能力，并可能导致术后感染并发症，通常建议采用术前胆道引流术[20]，包括内镜下放置鼻胆管或胆道支架、经皮经肝穿刺胆道引流（PTCD）等方式，有助于逆转黄疸，防止未来残余肝进一步萎缩。

但是术前减黄（PBD）存在风险，如胆汁大量丢失引起的电解质紊乱，影响肠肝循环，引起肠道菌群紊乱，增加肿瘤腹腔扩散的几率等，因此应严格把握减黄指征。国外研究认为，当术前Tbil>250 μmol/L，FLR<30%时，PBD能有效降低术后死亡率。国内也有研究证实，PBD在切除肝脏面积大的患者中获益较多，可降低PHLF风险[21]。

2.6肝硬度的测量  瞬时弹性成像（TE）进行肝脏硬度测量（LSM）是一种无创、快速、简单的方法。Cescon M等[22]首次对接受肝切除术的原发性肝癌患者进行LSM，发现肝脏硬度值（LS）≥15.7 kPa的患者发生PHLF的风险较高，此值在之后Chong CC等[23]的研究中为11.25 kPa，Wu D等[24]的研究中为16.2 kPa。因此，盡管用TE测量的LS可能是预测患者发生PHLF的有效方法，但目前还没有较为准确的公认数值。

Lei JW等[25]学者对患有慢性乙型肝炎的患者进行研究后，发现LS和INR是PHLF的独立危险因素，进而定义了一个新的指数叫做LSM-INR指数，计算后得出用于预测PHLF的LSM和LSM-INR指数的最佳截断值分别为14 kPa和-1.92。这个指数有助于对乙型肝炎相关肝细胞癌患者进行肝切除术前决策。

2.7 Child-Pugh分级  研究指出，ICG试验可能在预测术后临床结果上比传统肝功能评估更敏感，因为在Child评分的五个指标中，神经系统状态可能受到外部因素的影响，例如麻醉和镇静药物的使用;腹水可能与肝切除程度和或淋巴结清扫程度有关;血清白蛋白是一种半衰期长的蛋白，也可能受非特异性因素（如术前营养状况，术后腹水和血液稀释）的影响。而传统实验室标志物，如丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶，受到残余肝脏的手术损伤和或再生的影响[26]。凝血酶原时间延长和总胆红素水平在肝切除前后稳定，可能作为术后早期识别PHLF的有效参数[27]。

2.8肝切除术后PLT水平  研究显示，在肝再生早期阶段，PLT可能通过控制肝细胞生长因子（HGF），诱导肝再生。越来越多的证据表明血小板在肝脏稳态和病理生物学中起着重要作用[28]。动物研究表明，术后高PLT水平小鼠肝功能再生能力上升，其机制可能为血小板在肝损伤部位聚集，释放活性因子激活细胞外调节蛋白激酶信号通路、信号转导及转录活化因子（sTAT）信号通路等，使得肝细胞提早进入G1期、S期等，促使肝细胞再生[29]。PLT生成素诱导的血小板增多实验已证明，在PLT增多的状况下，通常致死的部分肝切除术模型中（90%肝切除术）小鼠的存活率提高[30]。研究发现，PLT衍生的血清素参与肝再生的开始[31]。通过门静脉注入PLT生成素或PLT可以刺激大鼠肝切除术后肝再生[32]。

血小板介导肝再生的效果取决于其结合肝窦内皮、与库普弗细胞相互作用、并穿过Disse腔与肝细胞相互作用的能力，简单概括为以下三种[33]：①库普弗细胞：结合在血小板上，被激活并产生TNF-α和IL-6，这是肝脏再生至关重要的细胞因子;②肝细胞：血小板通过HGF，胰岛素样生长因子-1（IGF-I）和血管内皮生长因子（VEGF）直接刺激肝细胞生长和增殖;③肝窦内皮细胞：活化的血小板产生1-磷酸鞘氨醇，其通过Akt和细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化促进肝再生。

临床研究中发现，肝功能切除术后PLT<100×109/L患者肝功能恢复时间延长，肝切除术后需要进行额外的围手术期护理[34，35]。一项回顾性研究显示，血小板输注可能与活体肝移植后的肝再生有关[36]。

2.9抗凝血酶Ⅲ  据报道抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是评价接受治愈性肝切除术的肝细胞癌（HCC）患者临床结局的重要标志物[37]，POD1上ATⅢ活性低于61.5%有助于识别具有PHLF和不良临床结局的患者。

ATⅢ是丝氨酸蛋白酶抑制物家族成员，主要由肝细胞合成，是凝血活性蛋白酶的主要抑制剂。值得注意的是，凝血级联中涉及的其他因素的系统水平在很大程度上受到全身治疗、术后替代的影响，应用抗凝剂（如达比加群、利伐沙班等）、摄入维生素K拮抗剂（如华法林）、维生素K缺乏症、多发性硬化、狼疮性抗凝物质等都会导致PT延长。FVⅡ因子缺乏也常见，例如在肿瘤、感染、创伤、肾病综合征、左心衰竭、青霉素摄入的患者中都存在。但是ATⅢ受到的影响相对较小，主要可能通过突变、消耗或肝细胞功能障碍而改变。

有学者通过前瞻性验证队列证实了ATⅢ活性和临界值的预测潜力，发现肝切除后术后ATⅢ活性水平降低与切除范围相关，接受大部分肝切除的患者在POD1的ATⅢ活性比小部分肝切除的患者下降更明显。并且后者能在术后5 d内部分恢复ATⅢ活性水平，而前者则进一步下降。

早前在动物研究中，已显示ATⅢ通过增强小鼠中IGF-I的产生来预防再灌注诱导的肝细胞凋亡。目前已知IGF-I集中参与肝再生，ATⅢ可能是肝再生的潜在诱导物。

3 总结

通过对手术可切除肝脏范围的计算、术前刺激肝脏肥大、术前减黄、肝脏硬度测量、ICG滞留率测定、Child分级等方式，可以对患者手术风险进行较全面的评估，谨慎选择是否手术，术后通过生化指标如PLT、ATⅢ等来早期识别患者的临床风险。精准的评估和术后对并发症的早期识别和干预有助于改善患者临床结局。在传统评估基础上，尚需研究、发现更多的预测方式，来帮助临床医生选择最佳的手术方式，或者及时终止手术。

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