李丹妮，汪劭婷

中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院1内科，2呼吸内科，北京 100730

1932年，Warren和Gates[1]提出了多原发癌的概念，即同一例患者体内单个或多个器官组织同时或先后发生两种或两种以上的原发性恶性肿瘤。其中，首先发现的肿瘤为第一原发癌，同时性原发癌指第二原发癌与第一原发癌同时发生或相继在6个月内出现；异时性原发癌指第二原发癌在第一原发癌发生6个月后出现。随着医疗技术的不断发展，肿瘤的早期诊断和治疗水平均不断提高，肿瘤患者的预后也得到了有效改善。近年来，美国的统计数据显示，约有16%的新发肿瘤为第二原发癌，甚至第三原发癌[2]。关于肺癌和淋巴瘤组成的多原发癌的报道在国内多为个例报道，本研究对24例肺癌和淋巴瘤组成的多原发癌患者的病历资料进行分析，探讨肺癌与淋巴瘤之间的关系、发生多原发癌的危险因素及临床特征等，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料收集

通过计算机病案管理系统检索2008年8月至2018年8月北京协和医院收治的24例经病理证实为肺癌和淋巴瘤组成的多原发癌患者的病历资料。其中，双原发癌23例，三原发癌（先后诊断为淋巴瘤、肺癌、肝癌）1例；男19例，女5例，男女比例为3.8∶1。

1.2 观察指标

分析24例淋巴瘤和肺癌组成的多原发癌患者的临床特征、肿瘤组织学类型、临床分期、两种原发肿瘤发生的时间间隔及治疗情况。肿瘤诊断以组织学诊断时间为准。

1.3 诊断标准

肺癌组织学分类法采用中国医学科学院肿瘤医院病理科制定的肺癌分化表型分类法[3]，分期依据手术发现、病理诊断及影像学等资料；非小细胞肺癌采用国际肺癌研究协会制定的第7版TNM分期系统[4]；小细胞肺癌采用美国退伍军人肺癌协会应用的两分期系统[5]。淋巴瘤诊断及分类依据世界卫生组织制定的第4版造血和淋巴组织肿瘤的分类标准[6]；淋巴瘤的临床分期依据Ann Arbor标准[7]进行评估。

2 结果

2.1 吸烟史及家族史

24例肺癌和淋巴瘤组成的多原发癌患者中，16例患者有长期大量吸烟史，且均为男性，男性吸烟率为84.2%（16/19）。7例患者有肿瘤家族史，占29.2%（7/24），其中1例患者的父亲患有肺癌；1例患者的父亲患有胃癌，弟弟患有肺癌；1例患者的父亲患有胃癌；1例患者的父亲患有结肠癌；1例患者的父亲患有膀胱癌；1例患者的母亲患有食管癌；1例患者的母亲患有子宫内膜癌。

2.2 发病年龄及两种肿瘤的发病时间间隔

24例肺癌和淋巴瘤组成的多原发癌患者中，同时性原发癌8例，异时性原发癌16例；第一原发癌确诊时，患者的年龄为22～77岁，中位年龄为55.5岁；第二原发癌确诊时，患者的年龄为41～80岁，中位年龄为63岁；异时性原发癌中，7例患者的第二原发癌发生在第一原发癌确诊后5年内，5例患者的第二原发癌发生在第一原发癌确诊后5～10年间，4例患者的第二原发癌发生在第一原发癌确诊10年后，其中两种肿瘤发生的最长时间间隔为35年。

2.3 第一原发癌的组织类型及治疗

24例肺癌和淋巴瘤组成的多原发癌患者中，21例患者的第一原发癌为淋巴瘤，3例患者的第一原发癌为肺癌。

21例第一原发癌为淋巴瘤的患者中，非霍奇金淋巴瘤19例，霍奇金淋巴瘤2例。非霍奇金淋巴瘤中，弥漫大B细胞淋巴瘤7例，脾边缘区B细胞淋巴瘤3例，T细胞淋巴瘤2例，血管内大B细胞淋巴瘤1例，滤泡性淋巴瘤1例，黏膜相关性淋巴瘤1例，4例患者的资料缺失；2例霍奇金淋巴瘤均为经典型，其中1例以淋巴细胞为主型，1例为混合细胞型；淋巴瘤的临床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期2例，Ⅳ期15例；淋巴瘤的治疗方法：仅接受单纯化疗[化疗方案包括环磷酰胺+表柔比星+长春地辛+强的松（CHOP）方案，利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）方案，利妥昔单抗、氨甲蝶呤联合CHOP（R-MTX-CHOP）方案，利妥昔单抗+地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂（R-DHAP）方案，利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春地辛和泼尼松（R-CVP）方案，氨甲蝶呤、培门冬酶联合GDP（GDPML）方案，吉西他滨+顺铂+地塞米松（GDP）方案，表柔比星+博来霉素+长春地辛+达卡巴嗪（ABVD）方案]12例，接受CHOP方案化疗联合放疗5例，行手术切除1例，仅行支持治疗3例。

3例第一原发癌为肺癌的患者中，男性2例，女性1例；1例男性患者有肺癌家族史及长期大量吸烟史，其病理类型为小细胞肺癌，其余2例患者均为腺癌；3例患者分别接受手术、化疗、联合放化疗。

2.4 第二原发癌的临床特征

第二原发癌为肺癌的21例患者中，男性17例，女性4例，男女比例为17∶4；中位发病年龄为63岁；其中15例（71.4%）患者有长期大量吸烟史，6例（28.6%）患者有肿瘤家族史。病理类型方面，2例为小细胞肺癌，均为广泛期；17例为腺癌（包括上述的4例女性），其中11例患者的分期为Ⅲ/Ⅳ期；2例为鳞状细胞癌，分期为Ⅲ/Ⅳ期。分子学特征方面，有11例患者完善了基因检测，其中仅有1例女性、不吸烟腺癌患者检出表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基 因突变。

第二原发癌为淋巴瘤的3例患者中，除1例病理为肺黏膜相关淋巴瘤外，另2例均为弥漫大B细胞淋巴瘤。

3 讨论

大宗的流行病学数据显示，发生第二原发癌的危险因素包括第一原发癌的发病年龄小、第一原发癌的治疗策略、两种肿瘤共同的致病因素（如吸烟、病毒感染）和遗传易感性（如单个核苷酸多态性）[8-9]。而吸烟、遗传因素是肺癌和淋巴瘤发生的共同危险因素。在本研究纳入的21例第二原发癌为肺癌的多原发癌患者中，71.4%（15例）的患者有长期大量吸烟史，28.6%（6例）的患者有肿瘤家族史。相关研究表明，散发性肺癌患者发病的中位年龄为70岁[10]，而本研究中第二原发癌为肺癌的多原发癌患者中，肺癌的中位发病年龄为63岁，较散发性肺癌的发病年龄略小；除常见的危险因素之外，淋巴瘤本身、化疗药物对机体免疫功能的影响、放化疗治疗对染色体的损害等因素也增加了淋巴瘤患者对肺癌的易感性。

淋巴瘤患者可能发生多种第二原发癌。Chien等[11]在一项回顾性研究中发现，非霍奇金淋巴瘤患者发生第二原发癌的概率较普通人群增高1.5倍，其中第二原发癌包括白血病、骨髓瘤、骨或软组织肿瘤、神经系统或头面部肿瘤、肝癌、肺癌等。而淋巴瘤和肺癌组成的多原发癌的相关报道在国内外多为个案报道[12-14]。已有研究表明，肺癌是淋巴瘤患者较为常见的第二原发癌，Lorenzo Bermejo等[15]对60 901例非霍奇金淋巴瘤患者的病历资料进行回顾性分析，结果发现，6815例非霍奇金淋巴瘤患者发生第二原发癌，而肺癌是第二原发癌中常见的肿瘤之一；在确诊为淋巴瘤之后，肺癌发生的相对风险随着时间延长呈U型变化，即淋巴瘤确诊后1年内及10年后为肺癌发生的两个高峰。而另一篇关于74 831例霍奇金淋巴瘤患者的Meta分析结果显示，793例霍奇金淋巴瘤患者发生了第二原发肺癌，且随着时间的延长肺癌发生的相对风险越高，随访10～14年达到肺癌发生的高峰[16]。本研究中，诊断淋巴瘤10年后未出现肺癌发生的高峰，可能与病例数较少及时间间隔延长后失访病例增加有关。

淋巴瘤患者的临床分期也可能是影响第二原发癌发生的因素，Okines等[17]观察了3764例淋巴瘤患者，结果发现，Ⅲ、Ⅳ期淋巴瘤患者发生第二原发癌的风险为Ⅰ、Ⅱ期患者的1.7倍。本研究结果显示，第一原发癌是淋巴瘤的多原发癌患者中，81.0%（17例）的患者的临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，提示分期晚的肿瘤患者继发第二原发癌的风险可能更高。

淋巴瘤的治疗方案可能影响第二原发癌的发生。有研究发现，接受放疗的霍奇金淋巴瘤患者在放疗野邻近部位可发生第二原发癌（如胃癌），且第二原发癌的发生概率与放疗剂量呈正相关[18]。一项病例回顾研究表明，在霍奇金淋巴瘤患者中，烷化剂治疗、放疗（5 Gy或更高的辐射剂量）是肺癌发生的危险因素，且随着化疗周期和放疗辐射剂量的增加，肺癌的发生风险也随之增加[19]。放化疗联合应用是否进一步增加肺癌的发生风险尚不明确[20]。本研究中，17例患者接受化疗或联合放化疗，化疗方案中多含有环磷酰胺、顺铂等烷化剂，因此，随着患者生存与预后的改善，治疗相关远期不良反应应得到临床重视。

相关文献表明，烷化剂治疗后非霍奇金淋巴瘤患者日后发生肺鳞状细胞癌或小细胞肺癌的风险提高[15]。但本研究结果显示，第二原发癌为肺癌的组织学分类以腺癌为主，占81.0%（17例），鳞状细胞癌与小细胞肺癌各占9.5%（各2例）；而11例完善基因检测的患者中，仅有1例患者发现EGFR基因突变，突变率较散发肺癌患者偏低。因此，可能需要更大的样本量来观察第二原发肺癌的病理及分子学特点，提示肺癌作为第二原发癌，其发病机制可能与第一原发癌有所不同。

肺癌早期可能无特异性临床症状，临床中多数肺癌患者确诊时即为晚期。但淋巴瘤患者的规律随访影像学检查有助于早期发现肺癌；本研究结果显示，28.6%（6例）的第二原发肺癌患者的临床分期为Ⅰ～Ⅱ期。本研究中还有3例患者的第一原发癌为肺癌，间隔1年、7年、9年后发生第二原发癌，且均诊断为淋巴瘤，考虑淋巴瘤的发生可能与患者手术或放/化疗后机体免疫功能低下相关，但本研究病例数较少，故仍有待进一步研究证实。

综上所述，24例肺癌和淋巴瘤组成的多原发癌患者中，男性、有吸烟史及有肿瘤家族史的患者所占比例较高，结合文献复习，考虑肺癌与淋巴瘤的发生可能有一定的关系，吸烟、基因、放化疗等因素是继发第二原发癌的可能危险因素，在第一原发癌治疗后出现新发病灶，临床上需考虑到有第二原发癌的可能性。