许婷，王晰程

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

结直肠癌是世界范围内高发的恶性肿瘤，虽然目前结直肠癌的筛查、诊断与治疗手段不断完善，但仍然是全球卫生经济沉重的负担之一[1]。近些年来，美国结直肠癌的发病率呈下降趋势，肠镜筛查的普及在其中发挥了重要作用[1]，但其有创、费用高、需要专业人员操作的特点使推广受到限制，并且仍然有一些患者发生筛查间期肠癌。因此临床医务工作者亟待寻求一种更加经济、便捷的结直肠癌预防手段，其中阿司匹林是最有前景的化学预防药物之一[2-3]。2016年4月美国预防服务工作组（United States Preventive Services Task Force，USPSTF）发表了阿司匹林作为心血管疾病和结直肠癌一级预防用药的指南，最终推荐认为：对于10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50～69岁人群，可考虑服用低剂量阿司匹林来预防心血管疾病和结直肠癌[4]。2017年版的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也开始推荐阿司匹林用于结直肠癌根治术后的“辅助治疗”以达到肿瘤二级预防的目的[5]，足以说明阿司匹林对结直肠癌的预防作用已经得到了很大程度的认可。

1 阿司匹林对结直肠腺瘤的预防作用

约有85%的结直肠癌是由进展期腺瘤发展而来。通常，由腺瘤到恶性肿瘤的转变需要10～20年的时间，所以评价结直肠癌的发病往往需要长期随访。因此，阿司匹林对结直肠腺瘤的预防作用被众多研究视为预防结直肠癌的替代疗效指标。

对于健康人群，Chan等[6]的研究发现每周口服650 mg以上的阿司匹林能够使直肠及远端结肠腺瘤的发病率降低25%，并且随着阿司匹林剂量的提高,其发病率呈逐渐下降趋势。既往有腺瘤或结直肠癌病史者是发生腺瘤的高危风险人群，也是需要预防腺瘤的主要群体。AFPPS[7]、APACC[8]、CALGB[9]和ukCAP[10]的研究成果奠定了阿司匹林在预防结直肠癌领域中的重要地位，其结果发现阿司匹林能够使结直肠腺瘤复发风险降低4%～39%，当然各项研究结果之间也存在一定差异。

AFPPS[7]研究纳入了1121例有结直肠腺瘤病史的患者，分别给予安慰剂、阿司匹林81 mg/d和325 mg/d。结果发现81 mg/d阿司匹林组的腺瘤复发风险明显低于安慰剂组[风险比（hazard ratio，HR）=0.81，95%置信区间（confidence interval，CI）：0.69～0.96）]，而且进展期腺瘤或肿瘤发生风险下降更为显著（HR=0.59，95%CI：0.38～0.92）。但令人意外的是，此研究中给予325 mg/d的阿司匹林组与安慰剂组在结直肠腺瘤复发率上均无显著差异，研究也未对这一结果提出合理的解释[7]。上述提及的CALGB[9]研究中共纳入635例结直肠癌根治术后患者，其中试验组同样给予阿司匹林325 mg/d，结果发现试验组平均复发结直肠腺瘤数量明显少于安慰剂组[（0.30±0.87）vs（0.49±0.99），P=0.003]，腺瘤复发率明显低于安慰剂组（17%vs27%，P=0.004）。而在APACC研究[8]和ukCAP研究[10]（阿司匹林剂量均为300 mg/d）中阿司匹林组与安慰剂组的腺瘤复发率均无统计学差异[8,10]。此外，近期发表的一项随机对照临床试验发现虽然口服阿司匹林300 mg/d，1年后结直肠腺瘤复发率并未降低，但平均复发腺瘤数量却显著减少，同样也体现了阿司匹林对复发性结直肠腺瘤具有预防作用[11]。

因此，对于既往有结直肠腺瘤或结直肠癌病史的人群，腺瘤复发的风险较高，可以考虑通过口服低剂量阿司匹林预防腺瘤复发。但是对于应用阿司匹林后的患者是否可以延长肠镜复查间隔、减少肠镜检查次数目前尚未得到明确的答案。

2 阿司匹林对结直肠癌的预防作用

2.1 阿司匹林可降低结直肠癌发病率及死亡率

阿司匹林预防结直肠癌的报道最早可以追溯到1988年澳大利亚的一项病例对照研究[12]。随后多个观察性研究进一步支持了阿司匹林预防结直肠癌的作用[13-14]。2012年Algra和Rothwell[15]对1950—2011年阿司匹林在肿瘤化学预防领域的流行病学文献进行了总结，其中结直肠癌相关的病例对照研究有32个，队列研究有11个。虽然这些研究在人群选择、阿司匹林的剂量、用药频率、用药持续时间上存在一定的异质性，但无论是病例对照研究（OR=0.62，95%CI：0.58～0.67，P＜0.01），还是队列研究（OR=0.85，95%CI：0.82～0.89，P＜0.01），数据汇总后均提示阿司匹林能够显著降低结直肠癌的发病率。

Flossmann和Rothwell[16]提取了两项阿司匹林在心血管疾病一级预防领域的随机对照临床试验数据，发现口服阿司匹林300、500、1200 mg/d能够降低结直肠癌的发病风险（HR=0.74，95%CI：0.56～0.97，P=0.02），用药持续时间超过5年的群体患病风险进一步下降（HR=0.63，95%CI：0.47～0.85，P=0.002）。但由于大剂量阿司匹林带来的出血风险相对增加，紧接着2010年发表的一篇类似的Meta分析发现规律口服阿司匹林75～300 mg/d同样能显著降低结直肠癌发病率（HR=0.76，95%CI：0.60～0.96，P=0.02）与死亡率（HR=0.65，95%CI：0.48～0.88，P=0.005），并且随着阿司匹林应用时间的延长，结直肠癌的发病率和死亡率进一步下降[17]。另外，此研究还根据肿瘤位置进行了分层分析，发现阿司匹林使近端结直肠癌的发病率和死亡率分别降低了55%和66%，而对远端结肠和直肠则缺乏保护作用[17]。将上述两项研究的结果进行粗略对比，可以发现小剂量与大剂量的阿司匹林在预防结直肠癌方面似乎效果差异不明显。

以上研究大多衍生于以心血管疾病为主要终点的临床试验。由于需要长时间的随访，目前将结直肠癌相关事件直接作为主要研究终点的随机对照临床试验数量有限[2]。开始于1993年的女性健康研究（women’s health study，WHS），试验组隔日给予100 mg阿司匹林，经过10年随访后阿司匹林组结直肠癌的发病率与安慰剂组未见差异[18]。但在平均随访时间延长到18年后，阿司匹林组结直肠癌的发病率显著下降（HR=0.80，95%CI：0.67～0.97，P=0.021），尤其是近端结直肠癌的患病风险下降27%[19]。由此可见，阿司匹林对于结直肠癌的预防作用仍相当可观。

2.2 阿司匹林最佳剂量及持续时间

阿司匹林最常见的不良反应为抗血小板引起的出血，且出血风险随着年龄的增长而增大，且存在明确的剂量相关性。因此，为了获得更高的效益-风险比，临床医师需要选择合理的用药方案[2]。

2.2.1 最佳剂量 基础研究表明小剂量（≤100 mg/d）阿司匹林已经能够充分抑制血小板中环氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）以及直肠黏膜中环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的活性[20-21]。既往相关的临床研究中阿司匹林剂量范围为30～1200 mg/d，75 mg/d及以上的阿司匹林均具有预防结直肠癌的作用，并且目前的证据并不支持增加阿司匹林剂量能进一步提高其预防效果。因此，似乎75～100 mg/d的阿司匹林是合理的选择[22]。但去年发表的一项根据患者的体重进行分层的研究发现，75～100 mg/d的阿司匹林仅能够降低体重小于70 kg人群的结直肠癌患病风险，体重大于80 kg的人群阿司匹林的剂量则需要达到325 mg/d以上才能发挥预防作用[23]。在选择阿司匹林剂量时是否需要参考患者的体重也是需要考虑的问题。

2.2.2 持续时间 应用阿司匹林3年以上能有效预防结直肠癌。随着阿司匹林用药时间的延长，结直肠癌发病率和死亡率均呈现进一步下降趋势，并且在停药后仍然具有长时间的延迟保护作用。因此，阿司匹林的停药时间需要结合患者的年龄、出血风险、自身疾病以及患者意愿进行综合考量[16]。

2.3 阿司匹林对遗传性结直肠癌的预防作用

结直肠癌中约有1/3的患者有遗传背景，5%～6%的患者最终可确诊为遗传性结直肠癌，目前研究最充分的为家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）和遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）。几乎所有FAP和50%～80%的Lynch综合征患者会发生结直肠癌且通常发病年龄较早[24-25]。因此，为了验证阿司匹林是否对遗传性结直肠癌高危人群具有预防作用，诸多学者进行了大量的临床研究。Burn等[26]开展的一项国际多中心随机对照临床试验[结直肠腺瘤/癌预防项目1（colorectal Adenoma/carcinoma prevention programme 1，CAPP1）研究]纳入208例FAP患者，该研究共设计4个组别，分别为阿司匹林（600 mg/d）+安慰剂组、抗性淀粉（30 g/d）+安慰剂组、阿司匹林+抗性淀粉组、安慰剂+安慰剂组，结果发现阿司匹林与抗性淀粉组腺瘤的数量与安慰剂组均无显著差异，但阿司匹林组在用药时间超过1年后最大腺瘤的直径较安慰剂组明显缩小。另一项日本的研究发现，阿司匹林（100 mg/d）组患者的结直肠腺瘤直径相较于安慰剂组呈缩小趋势，但未见显著差异，此篇研究因阿司匹林组的严重不良事件发生率高达18%而仅纳入34例患者，因此可信度相对较低[27]。关于阿司匹林能否为FAP患者带来获益，目前的研究尚未能给出一个确切的结论，由于FAP患者的结肠息肉数量多，比较干预前后息肉负荷的变化存在很大困难。而且FAP发生结直肠癌风险为100%，因此预防性切除结直肠是比药物预防更好的选择。而CAPP2研究采用的试验设计与CAPP1研究相同，纳入861例Lynch综合征患者作为研究对象，并将干预及随访时间延长，虽然主要研究终点未达到统计学意义，但阿司匹林组结直肠癌发病率呈下降的趋势，在干预时间超过2年的亚组中，阿司匹林组结直肠癌的发病率下降59%[28]。

3 阿司匹林在结直肠癌“辅助治疗”中的作用

不同于传统的化疗药物，阿司匹林作为一种非甾体类抗炎药物本身并不具备杀伤肿瘤细胞的作用。但是越来越多的临床研究发现结直肠癌患者似乎能够从阿司匹林的治疗中获益。CALGB 89803研究纳入1264例Ⅲ期结直肠癌接受术后辅助化疗的结直肠癌患者，799例患者应用阿司匹林，其中75例（9.4%）在化疗期间和化疗后应用阿司匹林，这部分患者的无病生存率和总生存率均优于未应用阿司匹林者[29]。Chan等[3]基于护士健康研究（nurses’health study，NHS）和卫生专业人员随访研究（health professionals follow-up study，HPFS）两大前瞻性队列的数据分析发现诊断结直肠癌后规律口服阿司匹林能够显著降低Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌特异性死亡率（HR=0.71，95%CI：0.53～0.95，P=0.02）以及总死亡率（HR=0.79，95%CI：0.65～0.97，P=0.03)。但仅在诊断前口服阿司匹林的患者结直肠癌特异性死亡率及总死亡率并未降低，甚至这些患者在诊断结直肠癌后继续口服阿司匹林也不再具有保护作用[3]。2014年Li等[20]发表的一篇Meta分析纳入21 093例Ⅰ～Ⅳ期结直肠癌患者，研究发现患者在诊断后口服阿司匹林能够降低总死亡率，而诊断前用药则对总死亡率和结直肠癌特异性死亡率均无显著影响。此外，Rothwell等[30]还发现，口服阿司匹林不仅能降低初诊时远处转移结直肠癌的比例，还能减少Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌后续发生远处转移的风险（HR=0.45，95%CI：0.28～0.72，P=0.0009）。上述研究提示对于结直肠癌患者，阿司匹林能够减少远处转移并改善患者预后，发挥类似“辅助治疗”的作用[31-32]。

虽然并非所有结直肠癌患者能够从阿司匹林的治疗中获益，但就目前的研究结果来看，已经有一些潜在的生物标志物能够帮助富集阿司匹林治疗的获益人群。

3.1 COX-2表达水平

多个体内、体外研究发现结直肠癌细胞中COX-2活性是升高的，进而提高了前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的表达，后者通过多种途径参与肿瘤的发生、发展及免疫逃逸[2,33]，因此COX-2高表达的结肠癌往往预后不佳[20]。近期有研究指出诊断后应用阿司匹林能降低COX-2阳性结直肠癌患者疾病特异性死亡率[3,21]。因此，肿瘤组织中COX-2表达水平可能是一个筛选阿司匹林治疗获益人群的有效生物标志物。

3.2 PIK3CA 突变

磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）通路在肿瘤形成过程中起着重要作用，12%～15%的结直肠癌患者存在PIK3CA突变，继发下游蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路的持续激活[34]。体外实验发现阿司匹林通过抑制COX-2能够下调PI3K信号通路的活性[35]。有多项临床研究发现阿司匹林能够改善PIK3CA突变结直肠癌患者的预后，而对PIK3CA野生型甚至是COX-2高表达的结直肠癌均无效[20,34-36]。

3.3 肿瘤组织中CD274表达水平

近期发表的一篇回顾性研究发现阿司匹林仅能够延长CD274低表达的结直肠癌患者的生存期，并且这一作用不受肿瘤微卫星状态、PIK3CA突变情况及COX-2表达水平的影响，认为阿司匹林通过逆转肿瘤微环境中COX-2参与的免疫逃逸机制改善患者预后，而肿瘤组织则通过上调免疫检查点的表达重新形成免疫抑制微环境，从而抵消了阿司匹林的作用，因此阿司匹林也许能够成为联合免疫治疗的药物之一[33]。

4 问题与展望

关于阿司匹林对结直肠癌的化学预防作用已经得到了业内广大同仁多年来的关注。一方面对于健康的人群，阿司匹林能够降低结直肠癌的发病率，这一作用已经得到了众多临床流行病学研究的支持。对于年轻、出血风险低、能够耐受长期口服阿司匹林的患者尤其是有心血管疾病预防需求的人群，可推荐小剂量阿司匹林作为结直肠癌的一级预防。但是近期两个大型随机对照临床试验阴性结果的报道引人深思：会不会如同阿司匹林对心血管疾病一级预防作用受到质疑一样，随着人们健康意识的提高和对可控危险因素的预防，以及越来越多其他潜在的化学预防药物，例如二十碳五烯酸、维生素D、他汀类药物应用的增加，阿司匹林对结直肠癌的一级预防作用是否仍旧可观，如何对人群进行危险分层筛选出能够从阿司匹林的应用中获得最大获益风险比的人群，这些都需要更多的研究去探索。另一方面，阿司匹林能够减少结直肠癌根治术后的复发转移，改善患者预后，尤其是COX-2高表达和PIK3CA突变的结直肠癌患者更能够从阿司匹林的“辅助治疗”中获益。但这一领域尚缺乏随机对照临床试验证据的支持，期待着ASCOLT（NCT00565708）和Add-Aspirin（NCT02804815）等研究的结果带来更明确的答案。

综上所述，阿司匹林无论是用于结直肠癌的一级预防还是“辅助治疗”均拥有广阔前景。当然，为实现治疗的个体化，寻找适当的生物标志物、筛选潜在获益人群、合理的给药方案都是未来的研究需要继续探讨的方向。