秦金霞，张 曼，秦 琴，万 宏

0 引言

克林霉素为林可霉素类药物，对革兰阳性菌及厌氧菌有效，其静脉滴注吸收快，体内分布范围广，价格适中，多年在我院抗菌药物销售金额排序中处于前列，尤其是其与β-内酰胺类药物无交叉过敏反应，2015年版《抗菌药物指导原则》推荐可代替对β-内酰胺类药物过敏的患者围手术期预防用药[1]，此外，其在我院妇产科和普外科被用于围手术期预防厌氧菌感染。急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是克林霉素严重的不良反应之一。朱曼等[2]报道，2009-2013年解放军不良反应监测中心数据库中抗感染药物相关的药源性肾损伤报告209例，其中克林霉素55例，占26.31%。2009年3月国家食品药品监督管理局的《药品不良反应信息通报(第20期)》发布了“对克林霉素注射剂的严重不良反应，尤其是肾毒性的警示”[3]。赵震华[4]对克林霉素致AKI的因素进行分析，结果显示，不合理用药是克林霉素致AKI的主要诱因。为规范克林霉素临床合理用药，降低不良反应发生率，特别是AKI的发生率，本研究采用病例对照研究，以2016年1月至2018年2月我院住院患者使用克林霉素且发生AKI的患者为研究对象，应用统计学原理分别探讨克林霉素致AKI的危险因素，为克林霉素合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用自制Excel数据表，回顾性分析2016年1月至2018年2月我院住院患者使用克林霉素的临床病历资料。纳入标准：克林霉素用药时间超过48 h，无用药禁忌。排除标准：年龄<4岁、克林霉素用药前测定血肌酐>2 mg/dl、内生肌酐清除率<30 ml/min、尿毒症患者及资料、数据不完整的患者。①肌酐清除率(Ccr)采用Cockcroft-Gault公式计算，即Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/[0.818×血肌酐(μmol/L)]，女性则Ccr×0.85[5]。②急性肾损伤(AKI)的诊断标准[6]：根据2012年发布的KDIGO的AKI临床指南标准，符合以下情况之一的即可诊断为AKI：①48 h内血肌酐升高26.5 μmol/L；②血肌酐超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d以内；③尿量减少<0.5 ml/(kg·h)，且持续6 h以上。

1.2 方法 依据相关参考文献[7-8]，主要调查患者以下资料：①患者基本信息：性别、年龄、APACHEⅡ评分；②住院基本情况：入住ICU、住院时间；③实验室基本情况：血清白蛋白、肌酐清除率；④合并疾病基本情况：糖尿病、恶性肿瘤、高血压、呼吸衰竭、心力衰竭；⑤合并用药情况：利尿剂、血管升压药、质子泵抑制剂、ACEI或ARB、免疫抑制剂、β-内酰胺类药物、氟喹诺酮类、硝基咪唑类、抗真菌药、抗病毒药物、中药注射剂；⑥药物情况：酸根类别、用药目的、用药天数、用药浓度、日均剂量等。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件，计数资料以率(%)表示，数据比较采用χ2检验。有统计学差异的单因素纳入Logistic回归进行多因素分析，计算比值比(OR)及95%置信区间(CI)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 克林霉素致AKI的患者基本情况 共纳入有效病历1 257份，共发生AKI 106例，发生率为8.43%。106例AKI主要发生在使用克林霉素3～14 d，平均(8.6±2.3)d。

2.2 单因素危险因素分析 将纳入有效病历按照是否发生AKI分为AKI组和非AKI组，对各危险因素进行单因素χ2分析，见表1。结果显示，两组在患者性别、住院时间(≥14 d)、合并糖尿病、合并高血压、合并恶性肿瘤、合并心力衰竭、联用血管升压药、联用ACEI或ARB、联用免疫抑制剂、联用β-内酰胺类药物、联用氟喹诺酮类、联用硝基咪唑类、联用抗病毒药、联用中药注射剂、用药目的、日均剂量(>1.2 g)比较差异无统计学意义(P>0.05)。同时，单因素分析显示，两组患者年龄(≥65岁)、APACHEⅡ评分(≥25分)、入住ICU、肌酐清除率(<30 ml/min)、血清白蛋白(<30 g/L)、合并呼吸衰竭、联用利尿剂、联用质子泵抑制剂、联用抗真菌药、克林霉素不同酸根、克林霉素药物浓度(≥0.6 g/100 ml)、克林霉素用药时间(≥7 d)因素差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 AKI组与非AKI组的单因素分析

续表

2.3 多因素危险因素分析 将单因素分析有统计学差异的因素代入Logistic回归进行多因素分析，见表2。结果显示，克林霉素药物浓度(>0.6 g/100 ml)、APACHEⅡ评分(≥25分)、克林霉素用药时间(≥7 d)、肌酐清除率(≤30 ml/min)、联用质子泵抑制剂、血清白蛋白(<30 g/L)、合并呼吸衰竭、入住ICU、联用利尿剂和年龄(≥65岁)是克林霉素引起AKI的独立危险因素。

表2 AKI组危险因素的Logistic回归分析

2.4 AKI患者应对处理 发生AKI的患者中，48例(45.28%)未接受任何相关性处理措施，38例(35.85%)停用克林霉素或更换抗菌药物，20例(18.87%)予以保护性措施。所有患者转归较好，无继发严重肾功能衰竭或尿毒症患者。

3 讨论

单因素χ2分析和多因素Logistic回归分析显示，克林霉素药物浓度(>0.6 g/100 ml)、APACHEⅡ评分(≥20分)、克林霉素用药时间(≥7 d)、肌酐清除率(≤30 ml/min)、联用质子泵抑制剂、血清白蛋白(<30 g/L)、入住ICU、合并呼吸衰竭、联用利尿剂和年龄(≥65岁)是克林霉素引起AKI的独立危险因素。本研究中，AKI组患者的克林霉素药物浓度(>0.6 g/100 ml)高于非AKI组，说明药物浓度越大，发生AKI的风险也越大。说明书指出，克林霉素药物浓度应≤0.6 g/100 ml，100～200 ml输注时间应≥30 min，1 h输注量应≤1.2 g[9]。邱波等[10]研究显示，克林霉素的药物浓度在0.24 g/100 ml即引起急性肾功能损伤，其中药物浓度对盐酸克林霉素引起AKI的风险性大于克林霉素磷酸酯。APACHEⅡ评分为急性生理与慢性健康评分，其分值越高，表明患者病情越重，其各脏器功能的贮备越差，因此发生肾毒性的危险也越大[11]。马雪等[12]研究表明，APACHEⅡ评分≥20分的患者使用万古霉素后，发生肾功能不全的几率明显升高，本研究也显示，APACHEⅡ评分(≥20分)是克林霉素发生AKI的独立危险因素。克林霉素致AKI的平均发生时间为(8.6±2.3)d，其中用药时间超过7 d的发生率>7，说明用药时间越长，AKI发生率越高，这与长时间用药导致药物在体内蓄积有关。肌酐清除率是评价肾功能的重要指标，肌酐清除率≤30 ml/min为失代偿期，患者体内药物浓度显著大于肾功能正常者，使患者对克林霉素的清除率下降，处于克林霉素高暴露剂量之下，发生肾功能损伤的风险增大。越来越多的证据表明，质子泵抑制剂的使用使慢性肾脏疾病、疾病进展、终末期肾脏疾病(ESRD)的发生风险增加，使用时间越长，风险越大[13]。孟瑞霞等[14]研究发现，大剂量、超疗程使用质子泵抑制剂是慢性肾脏疾病合并急性肾损伤的独立危险因素之一，本次调查的1 257例住院患者中，克林霉素联用质子泵抑制剂的使用率为29.67%(373/125 7)，平均用药疗程为(7.8±1.7)d，248例(66.49%，248/373)患者质子泵抑制剂日给药剂量达到说明书推荐剂量上限，其中137例(36.73%，137/373)患者的奥美拉唑日给药剂量为80 mg，85例(22.79%，85/373)患者的兰索拉唑日剂量为60 mg，说明我院存在克林霉素与大剂量、超疗程的质子泵抑制剂使用现象。入住ICU的患者一般病情较重，常伴有多种危险因素，如高龄、糖尿病、心力衰竭等，多种因素综合作用导致其发生AKI的风险性明显增加[15]。血清白蛋白<30 g/L的患者处于低蛋白状态，又称为蛋白营养不良，导致肾脏的蛋白质供给不足，因此,易加重肾功能不全。使用利尿剂的患者多见于重症患者，这类患者即使存在轻微肾功能不全也会予以强效利尿剂，以维持体内容量平衡，减轻心脏负荷或组织水肿，长期使用肾毒性较大的强效利尿剂，使发生AKI的风险性增加[16]。老年患者多伴有多种基础疾病，如心力衰竭、呼吸衰竭等，机体免疫力明显下降，同时,老年患者组织器官退化，机体代谢速度减慢，易产生药物蓄积[17]，因此,增加AKI的发生风险。

文献报道，克林霉素致AKI大多为可逆性，停用肾毒性药物后，肾损伤不严重的患者大多可自愈[18]。本研究中大部分程度较轻的AKI患者未接受相关干预措施，较重的AKI者停用克林霉素，更换其他抗菌药物，或予以相应肾脏保护措施，均恢复较好，无严重肾功能衰竭或尿毒症现象发生。但是为避免AKI进展性恶化，早期的干预是非常必要的，如及时停用克林霉素，更换其他抗菌药物，同时口服包醛氧淀粉胶囊降低血液中非蛋白氮及尿素氮或黄葵胶囊等降低尿蛋白含量及血清肌酐水平。

综上，临床应严格按照说明书合理使用克林霉素，避免药物浓度过大，输注时间过短，且避免用于肌酐清除率≤30 ml/min的患者，同时，应定期监测患者肾功能指标，对于APACHEⅡ评分≥20分、克林霉素用药时间≥7 d、联用质子泵抑制剂、血清白蛋白<30 g/L、入住ICU、合并呼吸衰竭、联用利尿剂和年龄≥65岁的患者，当肌酐清除率≤30 ml/min时，停用克林霉素，更换其他抗菌药物，以降低AKI的发生率。