娄书伟， 仝亚旭

1郑州澍青医学高等专科学校临床医学系内科教研室(河南郑州 450064)； 2濮阳市第一人民医院消化内科(河南濮阳 457000)

萎缩性胃炎(atrophic gastritis，AG)在胃癌的发生中起到关键性的作用，严重危害着人们的身体健康。AG发病机制复杂，主要与幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染有关。Hp于1983年首次被发现，是一种革兰阴性微需氧的螺旋形细菌，具有鞭毛，从而使其能够定植于胃肠道，可导致消化道及消化道外如心血管、内分泌、呼吸、肝胆、免疫等多系统及脏器的病变。Hp是唯一被世界卫生组织归为致癌物的细菌。Hp感染后，如不治疗，感染可能持续终生[1-2]。因此，寻求科学合理、安全有效的根除方案有一定的研究价值。研究显示[3]，个别黏膜保护剂可替代铋剂用于根除Hp，可获得相同的效果。替普瑞酮是目前临床上常用的黏膜保护剂，具有抗炎、促血流、促黏膜修复的作用，在根除Hp方面有一定的研究价值。但是目前并无大量相关的报道。因此，替普瑞酮是否具有抗Hp的作用需要进行更加深入的研究。本文主要研究替普瑞酮对AG伴Hp感染患者的疗效及对胃黏膜的影响，探讨替普瑞酮对AG的黏膜修复作用，为临床上治疗Hp阳性的AG患者提供一种安全有效的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据预试验结果计算样本量，样本量计算公式为400×(1-p)/p，(p为诊断率)，综合考虑脱落、失访等因素确定入组人数。选取2017年1—10月在濮阳市第一人民医院消化内科就诊，经胃镜、病理检查诊断为AG，且内镜检查过程中行快速尿素酶试验诊断为Hp感染或既往诊断为Hp感染但未行根除治疗患者180例。对于胃镜及病理检查证实有萎缩、肠上皮化生，同时经快速尿素酶试验诊断为Hp阳性或胃镜前明确诊断Hp感染且未进行过根除治疗的患者，纳入组。对所有入组患者按随机数字表法进行随机分组，每组各60例。标准三联组患者男28例，女32例，年龄(49.93±11.73)岁；铋剂四联组患者男31例，女29例，年龄(44.78±13.55)岁；替普瑞酮四联组患者男26例，女34例，年龄(48.48±11.43)岁；3组年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 各组用药方案 标准三联组：泮托拉唑肠溶片 40 mg/次 2次/d+阿莫西林克拉维酸钾片 1 500 mg/次 2次/d+克拉霉素片 500 mg/次 2次/d；铋剂四联组：泮托拉唑肠溶片40 mg/次 2次/d+阿莫西林克拉维酸钾片1 500 mg/次 2次/d+克拉霉素片500 mg/次 2次/d+胶体果胶铋胶囊200 mg/次 2次/d；替普瑞酮四联组：泮托拉唑肠溶片40 mg/次 2次/d+阿莫西林克拉维酸钾片1 500 mg/次 2次/d+克拉霉素片500 mg/次 2次/d+替普瑞酮胶囊100 mg/次 3次/d。本研究得到医院伦理委员会批准，所有患者均自愿参与本试验，并签署知情同意书。

1.3 主要试剂 尿素(13C)胶囊呼气试验药盒 (深圳中核海得威生物科技公司)；胃Hp检测试剂盒(三明市贝真生物科技公司)；泮托拉唑肠溶片(瑞士奈科明制药公司)；阿莫西林克拉维酸钾片(鲁南制药股份有限公司)；克拉霉素片(雅培制药有限公司)；胶体果胶铋胶囊(山西安特生物制药股份有限公司)；替普瑞酮胶囊(卫材药业有限公司)；前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、热休克蛋白(heat shock protein 70，HSP-70)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)因子检测试剂盒(武汉博士德生物科技有限公司)。

1.4 方法

1.4.1 电子胃镜检查 术前1周内完善免疫四项(HBsAg、HCV抗体、HIV抗体、梅毒抗体)、ALT和心电图等检查。检查前距上一次服用抗血小板药物(如阿司匹林)或抗凝血药物(如华法林)至少7 d。检查前禁食、水6 h以上。检查时摘下假牙、眼镜。检查前5 min口服10 mL利多卡因胶浆。无痛胃镜由麻醉医师进行麻醉。由经验丰富的医师进行检查，步骤为进镜至十二指肠降段后，在退镜过程中按十二指肠降段→十二指肠球部→胃窦→胃角→胃底→胃体的顺序逐段观察，观察结束后再钳取怀疑萎缩部位的黏膜标本送病理或进行快速尿素酶试验。检查结束后禁食水2 h以上。

1.4.2 胃黏膜病理切片检查 胃镜下钳取的胃黏膜立即放入盛有10%甲醛溶液的玻璃瓶内固定6 h。将固定后的标本送至我院病理科，进行洗涤、脱水透明、浸蜡包埋、切片贴片、染色封片等步骤，制备玻片标本。其中，染色法采用苏木精-伊红(Hematoxylin-Eosin，HE)染色法。由病理科医生读片后与实验者共同做出判断。

1.4.3 胃黏膜酶和因子检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测PGE2、HSP-70、IL-80等因子。使用人PGE2、HSP-70、IL-8 ELSA试剂盒测定，严格按照ELISA试剂盒使用说明书的步骤操作，结果表示为pg/mg胃黏膜组织。

1.4.4 评分标准 内镜下胃黏膜病变程度的分级参考2003年大连全国慢性胃炎分类标准[4]；胃黏膜病理分级采用2012年于上海举行的全国慢性胃炎会议中对此制定的标准，对慢性炎症反应、活动度、萎缩(以固有腺体减少数目评价)、肠化(根据肠化区域在腺体和表面上皮的比例评价)进行分级评分，每项指标均分为无、轻度、中度、重度，分别记为0、1、2、3分[5]。各项病理评分总和为总病理积分。临床症状评分记录患者有无以上临床症状，如有，根据患者的严重程度或发作频率分级评分，分为无、轻度、中度、重度四个等级，并分别记为0、1、2、3分，所有症状积分的总和，为患者症状总积分。

1.4.5 疗效判定 无效：患者临床症状加重，PGE2、HSP70、IL-8水平表现异常，胃镜、病理、症状积分减少50%；有效：患者PGE2、HSP70、IL-8水平改善，胃镜、病理、症状积分减少大于50%；显效：患者PGE2、HSP70、IL-8水平恢复正常，临床症状消失。

1.5 统计学方法 使用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以频数或率表示。对于计量资料，3组比较采用方差分析，其中两组比较采用LSD法。对于计数资料，非等级资料采用2检验，等级资料采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般情况比较 3组患者首次胃镜检查时各项临床症状积分及总积分、黏膜酶和因子差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 3组患者用药8周后各项临床症状积分比较 腹痛积分，3组之间差异有统计学意义(P=0.000)，替普瑞酮四联组低于铋剂四联组(P=0.018)；替普瑞酮组低于标准三联组(P=0.000)；铋剂四联组低于标准三联组(P=0.018)。嗳气积分，3组之间差异无统计学意义(P=0.065)。反酸积分，3组之间差异无统计学意义(P=0.08)。腹胀积分，3组之间差异有统计学意义(P=0.004)，替普瑞酮组低于铋剂四联组(P=0.02)；替普瑞酮组低于标准三联组(P=0.001)；但是，铋剂四联组与标准三联组之间差异无统计学意义(P=0.33)。少食积分，3组之间差异无统计学意义(P=0.066)。总积分，3组之间差异有统计学意义(P=0.000)，替普瑞酮组低于标准三联组(P=0.000)，且低于铋剂四联组(P=0.048)；铋剂四联组与标准三联组差异有统计学意义(P=0.000)。见表2。

项目标准三联组(n=60)铋剂四联组(n=60)替普瑞酮四联组(n=60)P值临床症状积分(分)腹痛积分1.73±0.881.72±0.861.73±0.890.648嗳气积分1.40±0.901.40±0.921.41±0.910.304反酸积分1.90±0.781.91±0.771.90±0.760.542腹胀积分1.80±0.821.81±0.831.80±0.800.312少食积分1.13±0.851.13±0.831.13±0.780.988总积分7.95±1.607.95±1.597.95±1.610.652黏膜病理积分(分)炎症积分2.18±0.812.18±0.792.18±0.800.096活动度积分1.40±1.111.40±1.111.43±1.090.819萎缩积分1.55±1.131.55±1.081.55±1.100.952肠化积分1.50±0.911.50±0.921.53±0.890.990总积分7.95±1.607.95±1.607.95±1.610.848黏膜酶和炎症因子(pg/mg)PGE2248.63±33.11248.49±32.37247.11±33.970.924HSP-70177.42±45.56176.30±45.70176.10±45.830.080IL-8831.93±61.40830.55±61.71830.58±62.590.520

表2 3组患者第8周临床症状比较 分

2.3 3组患者用药后第8周内镜下黏膜病变程度积分比较 3组用药8周后比较内镜下黏膜病变程度积分，标准三联组为1.60±0.63，铋剂四联组为1.45±0.55，替普瑞酮四联组为1.15±0.36，3组差异有统计学意义(P=0.001)；替普瑞酮组低于铋剂四联组(P=0.012)，且低于标准三联组(P=0.000)；但是铋剂四联组与标准三联组之间差异无统计学意义(P=0.208)。

2.4 3组患者用药后第8周各项病理积分及总病理积分比较 慢性炎症积分，3组之间差异有统计学意义(P=0.001)；替普瑞酮组与铋剂四联组(P=0.034)、标准三联组相比(P=0.000)，差异有统计学意义；但是铋剂四联组与标准三联组之间差异无统计学意义(P=0.072)。活动度方面，3组之间差异有统计学意义(P=0.018)；替普瑞酮组低于铋剂四联组(P=0.045)，且低于标准三联组(P=0.006)；铋剂四联组与标准三联组之间差异无统计学意义(P=0.45)。萎缩积分和肠化积分，3组之间差异无统计学意义(P=0.888)。病理总积分，3组之间差异统计学意义(P=0.002)；其中，替普瑞酮组病理积分明显低于铋剂四联组(P=0.035)，且低于标准三联组(P=0.001)；而铋剂四联组与标准三联组差异无统计学意义(P=0.152)。见表3。

表3 3组第8周黏膜病理积分比较 分

2.5 3组患者用药后第8周黏膜酶和炎症因子比较 PGE2水平，3组之间差异有统计学意义(P=0.000)；替普瑞酮组高于标准三联组(P=0.000)，同时高于铋剂四联组(P=0.033)；铋剂四联组高于标准三联组(P=0.038)。HSP-70水平，3组之间差异有统计学意义(P=0.000)，其中，替普瑞酮组高于铋剂组(P=0.014)，且高于标准三联组(P=0.000)；但是铋剂四联组与标准三联组之间差异无统计学意义(P=0.147)；IL-8水平，3组之间差异有统计学意义(P=0.000)，替普瑞酮组低于铋剂四联组(P=0.025)，且低于标准三联组(P=0.000)，铋剂四联组与标准三联组比较，差异无统计学意义(P=0.095)。见表4。

项目标准三联组(n=60)铋剂四联组(n=60)替普瑞酮四联组(n=60)P值PGE2249.40±32.78 267.33±40.94 300.85±41.020.000HSP70179.15±45.49179.33±45.18250.13±57.15 0.000IL-8693.75±51.19 693.95±51.30 300.45±67.27 0.000

2.6 3组之间根除率比较 替普瑞酮四联组最高，铋剂四联组次之，标准三联组最低，3组之间差异有统计学意义(P<0.05)，其中，铋剂组与标准三联组之间差异无统计学意义(P=0.692)，替普瑞酮四联组与标准三联组比较，差异有统计学意义(P=0.045)。见表5。

表5 3组Hp根除率比较 例

2.7 治疗有效率 3组之间差异有统计学意义(P<0.05)，替普瑞酮组有效率高于铋剂四联组，差异均有统计学意义(P=0.000)，替普瑞酮与标准三联组比较，差异有统计学意义(P=0.000)，铋剂四联组发生率稍高于标准三联组，但是差异无统计学意义(P=0.983)。见表6。

表6 3组治疗有效率比较 例

2.8 不良反应 3组之间差异有统计学意义(P<0.05)，替普瑞酮组发生率(2.5%，1/40)低于铋剂四联组(15.0%，9/40)，差异均有统计学意义(P=0.001)，替普瑞酮与标准三联组(17.5%，8/40)比较，差异有统计学意义(P=0.000)，铋剂四联组发生率稍高于标准三联组，但是差异无统计学意义(P=0.821)。见表7。

表7 3组不良反应比较 例

3 讨论

AG形成的主要原因是胃黏膜上皮反复性地受到损伤,减少了固有腺体，伴随或不伴随纤维替代、肠腺化生以及假幽门腺化生的慢性胃炎，在消化系统中较为常见[4]。在胃癌的发生中起到关键性的作用，严重危害着人们的身体健康。AG发病机制复杂，主要和Hp感染、单支出现反流、饮食以及细胞免疫因子相关，通过多个因素一起对胃黏膜细胞产生作用，加速其凋亡，对细胞的增殖和调控起到影响作用[5]。中医学认为，AG病因复杂，病机主要是血瘀、气滞和脾虚，其病位在胃腑，与脾脏和肝脏关系紧密[6]。

在本研究中，经替普瑞酮治疗的AG患者，临床症状积分、黏膜病理积分明显降低，说明替普瑞酮有助于治疗AG，改善患者状况。PGE2属于前列腺素的一种，由花生四烯酸代谢产生，可加强胃黏膜的各级防御机制，主要通过与E型前列腺素(E-type prostaglandin，EP)受体1-4结合调节胃酸和黏液-碳酸氢盐分泌，黏膜血流动和运动[7]。PGE2可直接抑制盐酸分泌；间接的通过结合EP3受体抑制肠嗜铬细胞释组胺；通过与EP1受体和EP4受体结合增加黏液和碳酸氢盐分泌；通过与EP2受体和EP4受体结合增加胃黏膜血流量；通过与EP1受体结合影响胃动力[8-9]。HSP属于应激蛋白，是胃肠道屏障的重要组成部分，由热或者其他形式的应激诱导，可保护胃黏膜上皮细胞免受氧自由基的损伤。HSP-70是HSP家族中的一员，分子量为70 kD，作为分子伴侣，与其他蛋白质结合，抑制蛋白质变性；HSP-70过量表达可抑制细胞凋亡、抑制细胞促炎因子、抑制细胞黏附分子，增加胃黏膜血流量[10-11]。HSP-70可以抑制细胞凋亡以及炎症反应，对受损的蛋白有修复效果，对未折叠蛋白的聚集起到预防作用，对降解受损的蛋白和细胞骨架发挥稳定功能[12-13]。Hp感染后的胃黏膜可产生IL-8，其有助于促进中性粒细胞活化，从而导致胃黏膜的炎症反应。另外，有研究报道[14]，NH3可增强IL-8及嗜中性粒细胞活化所导致的胃黏膜损伤，而NH3的这种增强作用可被替普瑞酮抑制。胃黏膜时刻处于各种内在和外在的有害因素的破坏中，如胆汁酸盐、酒精、非甾体类抗炎药[15]。本研究结果中，经替普瑞酮治疗的AG患者，IL-8水平明显低于铋剂组及标准三联组，PGE2、HSP70水平高于铋剂组及标准三联组，说明替普瑞酮可抑制Hp产生IL-8，促进PGE2、HSP70生成。生理机制下，胃黏膜的破坏因素与保护因素处于平衡状态，所以胃黏膜得以保持完整。替普瑞酮，属于一种黏膜保护剂，主要作用机制是：对胃黏液、内源性前列腺素的形成有促进作用，同时可以促进热休克蛋白HSP70表达；对胃黏液层的疏水性有增加作用，维持和保护胃黏膜的屏障结构；可以增强上皮的再形成，促进胃黏膜再生能力和增强人表皮角质形成细胞的迁移率；可以增强Hp的根除，有利于胃黏膜的愈合速度的加快[16-17]。

本研究结果显示在Hp根除率方面，替普瑞酮与铋剂无差异，而且替普瑞酮在改善AG患者临床症状、促进AG患者胃黏膜修复、增强胃黏膜防御、不良反应等比铋剂更加具有优势。因此，我们考虑替普瑞酮不仅具有与铋剂相似的杀Hp的作用，而且具有强大的黏膜修复作用。本研究中，经替普瑞酮治疗组的患者治疗有效率显著高于铋剂四联组，不良反应发生率显著低于铋剂四联组，这一结果说明，替普瑞酮安全性高，患者产生的不良反应少，治疗效果显著。主要原因是普瑞酮可增强HSP-70及PGE2的表达，从而减轻黏膜损伤，促进黏膜修复，这可能和替普瑞酮可能增加前列腺素生物合成酶活性、诱导HSP70过表达、减轻黏膜炎症反应有关。另外，替普瑞酮还可通过以下机制促进胃黏膜修复：(1)增加胃黏液含量，替普瑞酮可增加胃黏膜黏液中黏蛋白的合成和分泌、提高胃黏膜中氨基己糖含量[18]。(2)促进一氧化氮的合成，抑制酒精、非甾体类抗炎药等有害因素对胃黏膜造成的损伤。替普瑞酮通过提高iNOS的活性，增加一氧化氮的合成[19]。(3)增加胃黏膜血流量，改善胃黏膜微循环[20]。

综上所述，替普瑞酮可明显提高Hp根除率，通过增强胃黏膜的各级防御机制对胃黏膜进行修复，另外，替普瑞酮不良反应较少。当然，本研究样本含量有限，随访时间不长，相关结论有待多中心、大样本研究去证实。