杨俏容，肖佩玉，吴雄梅，曾碧红

(1.广州医学院第三附属医院，广东广州510150;2.中山大学附属第三医院，广东广州510630)

机体对内外的各种致病因子有着非常完善的防御机制，其中对外来物如细菌、病毒、异物等“异己成分”的重要作用，就是攻击、破坏、清除，正常情况下，这是对机体的一种保护机制。然而肝移植后，供肝作为一种异物被机体识别，并将动员机体的免疫系统发起针对移植物的攻击、破坏和清除。此时排斥反应对机体而言就成了破坏性的。一旦发生排斥反应，移植肝将会受到损伤，严重时会导致移植肝功能的丧失，危及生命安全。他克莫司(FK506)是由放线菌Streptomyces tsukubaensis产生的大环内酯类物，是一种强效免疫抑制剂和淋巴细胞增殖的有效抑制剂［1－2］。近年，他克莫司已成功地应用于肝移植术后免疫排斥反应的基础治疗。临床已形成“三联”或“二联”的用药模式，“三联”即:他克莫司+吗替麦考酚酯(或硫唑嘌呤)+泼尼松，“二联”即他克莫司+泼尼松。笔者就2006年1月—2011年1月收治入院的肝移植受者40例分别采用FK506进行二联与三联免疫抑制剂治疗，旨在分析其临床有效性和安全性，现总结如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 肝移植受者40例，均为尸体供肝ABO血型相符，本研究实验通过医院医学伦理委员会审核后批准，患者及家属均知情并同意。排除术前有感染、高血压、糖尿病者。纳入标准:肝移植术后治疗方案均得到患者接受，且患者心肾功能稳定。其中男31例，女9例;年龄21～62(41.9±4.9)岁;原发病:原发性肝癌12例，肝硬化失代偿期19例，慢性重型乙型病毒肝炎9例;所有患者术前乙型肝炎表面抗原(HB-sAg)阳性。40例患者随机分为2组，他克莫司+泼尼松组(二联组)20例和他克莫司+吗替麦考酚酯(或硫唑嘌呤)+泼尼松组(三联组)20例，2组患者性别、年龄、原发病等一般资料比较无显著性差异(P均＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 治疗方法 二联疗法:他克莫司(由爱尔兰藤泽药品有限公司生产，批号:1C5773A)，初始剂量为0.1 mg/(kg·d)，2次/d口服，血药浓度维持在5～10 μg/L 24周，部分缓解者继续维持该浓度给药24周，完全缓解患者血药浓度减至3～6 μg/L，维持24周，无反应者退出实验。泼尼松0.8～1.0 mg/(kg·d)，每2周减原量的10%，至0.5 mg/(kg·d)，并将2 d药量改为隔天1次顿服，持续应用半年，然后2周减少10%至维持量(隔天0.4 mg/(kg·d))维持治疗6个月，并逐渐减量停药。三联组在此基础上应用吗替麦考酚酯1.5 g/d。

1.3 观察指标 采用酶标法监测2组用药后各时间点的血药浓度，观察2组用药过程中急性排斥反应发生率及移植肝生存率，并对消化道症状、新发高血压、新发糖尿病、周围神经系统表现、感冒及上呼吸道症状、皮疹、肝功能损害等不良反应发生情况，收集患者术后第1天、第7天、第15天、第1个月、第3个月、第6个月血常规(血红蛋白(Hb)、外周血白细胞(WBC)、血小板(Plt))、肝功能(血清胆红素(TBil)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT))、血三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)及Tac的信息进行统计学分析。

1.4 统计学处理 采用SAS 8.0统计软件进行Fisher精确卡方检验及t检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组各时间点血药浓度比较 三联组第1个月、第2—3个月、第4—6个月的血药浓度均明显低于二联组，2组比较有显著性差异(P＜0.05)，2组治疗方案各阶段浓度比较，见表2。

表2 2组治疗方案各阶段浓度比较(±s，μg/L)

表2 2组治疗方案各阶段浓度比较(±s，μg/L)

组别 n 第1个月 第2—3个月 第4—6个月二联组20 11.59 ±4.92 10.58 ±2.23 9.43 ±1.92三联组 20 10.22 ±2.38 8.66 ±2.48 7.42 ±3.00 P 0.018 0.003 0.043

2.2 2组各时间点血常规、肝功能及血脂水平比较 三联组治疗3个月后ALT水平明显低于二联组(P＜0.05);三联组术后用药第1天Hb水平明显低于二联组(P＜0.05);三联组术后第15天和第1个月Plt水平明显低于二联组(P均＜0.05);三联组术后用药第3个月TC水平明显低于二联组(P＜0.05);2组血常规、肝功能、血脂等其他指标比较均无明显差异;2组各时间点移植肝功能、血常规、血脂指标变化见表3～5。

表3 2组各时间点移植肝功能指标变化(±s)

表3 2组各时间点移植肝功能指标变化(±s)

注:①与二联组比较，P ＜0.05。

时间 组别 n ALT/(IU/L) AST/(IU/L) TBil/(μmol/L)术后第1天二联组三联组20 20 352±189 465±453 504±460 659±478 91±55 130±94术后第7天二联组三联组20 20 124±93 177±152 54±39 71±58 87±72 78±65术后第15天二联组三联组20 20 195±187 170±195 52±35 72±84 78±103 43±31术后1个月二联组三联组20 20 99±85 77±70 41±27 49±50 49±65 42±82术后3个月二联组三联组20 20 64±50 28±24①40±22 36±23 22±11 28±47术后6个月二联组三联组20 20 53±39 43±45 52±50 40±44 22±37 19±7

2.3 2组不良反应发生情况 三联组共发生不良反应11例次，二联组发生25例次(有2种及以上不良反应发生在同一例患者情况7例)，2组不良反应发生情况比较有显著性差异(χ2=3.862，P ＜0.05)，见表 6。

2.4 急性排斥反应发生情况 二联组发生急性排斥反应6例(30%)，三联组发生急性排斥反应2例(10%)，2组比较有显著性差异(χ2=4.02，P ＜0.05)。

2.5 肝存活率发生情况 术后6个月人/肝存活率分别为二联组16例(80%)，三联组19例(95%)，2组比较有显著性差异(χ2=3.58，P ＜0.05)。

3 讨 论

正常人体中存在着一道抵御外界病原微生物的屏障，称之为免疫系统。它具有自我保护功能，也就是常说的免疫功能。它能识别侵入人体的异物，并能引导人体的吞噬细胞将异物杀灭和排除，因此对于正常人来说，免疫系统是非常重要的。但是对于肝移植康复者就不同了，当接受了肝脏移植手术后，对身体而言，移植的肝脏就是一个异物，体内的免疫系统会对其进行攻击，就像杀灭病原微生物那样［3］。这种人体对抗移植肝的反应就是排斥反应，它是导致术后移植肝丧失功能的最主要的原因［4］。为了保护移植肝脏不被人体免疫系统所排斥，使其能够长期存活，必须服用免疫抑制剂，在一定程度上抑制身体的免疫功能，使身体不发生排斥反应或减轻排斥反应的严重程度［5］。

表4 2组各时间点血常规变化(±s)

表4 2组各时间点血常规变化(±s)

注:①与二联组比较，P ＜0.05。

时间 组别 n Hb/(g/L) WBC/109L－1 Plt/109L －1术后第1天 二联组三联组20 20 98±18 89±19①9.55 ±7.85 8.80 ±6.76 70±54 47±39术后第7天 二联组三联组20 20 106±14 99±11 11.94 ±5.06 10.08 ±2.79 76±86 40±18①术后第15天 二联组三联组20 20 106±11 100±9 11.98 ±5.19 10.23 ±4.63 197±123 134±89①术后1个月 二联组三联组20 20 109±15 106±10 6.60 ±2.92 7.26 ±3.99 200±97 158±89①术后3个月 二联组三联组20 20 129±21 133±13 6.42 ±2.24 5.29 ±2.00 132±83 134±71术后6个月 二联组三联组20 20 125±25 129±16 6.15 ±2.54 5.15 ±2.03 121±74 128±60

表5 2组各时间点血脂水平变化(±s，mmol/L)

表5 2组各时间点血脂水平变化(±s，mmol/L)

注:①与二联组比较，P ＜0.05。

时间 组别 n TC TG术后第1天 二联组三联组20 20 2.60 ±0.83 2.51 ±0.88 0.54 ±0.24 0.57 ±0.76术后第7天 二联组三联组20 20 3.02 ±1.13 3.00 ±0.83 1.72 ±1.07 2.36 ±1.88术后第15天 二联组三联组20 20 1.13 ±1.00 3.57 ±0.82 1.79 ±0.64 1.75 ±0.62术后1个月 二联组三联组20 20 3.98 ±1.30 4.17 ±0.80 1.73 ±0.84 1.65 ±0.57术后3个月 二联组三联组20 20 5.25 ±1.16 4.39 ±1.05①1.44 ±0.82 1.75 ±0.69术后6个月 二联组三联组20 20 5.25 ±2.15 4.53 ±1.14 1.68 ±0.90 1.38 ±0.58

表6 2组不良反应发生情况比较 例

肝移植手术后如果不合理使用免疫抑制治疗会发生排斥反应从而导致移植失败，肝移植后免疫抑制剂多数情况下都是联合使用，常用的是二联方案，即糖皮质激素加环孢菌素或他克莫司［6］。对于有的患者，如果反复发生排斥反应或因患者不能耐受钙调节蛋白抑制剂所造成的不良反应，可以使用三联方法，即在二联方案基础上再加入吗替麦考酚酯。本研究中同种肝移植患者使用FK506进行二联与三联免疫抑制剂治疗，结果显示三联组患者第1个月、第2—3个月、第4—6个月的血药浓度均明显低于二联组;观察期内证实的急性排斥反应、不良事件或不良反应的发生率二联组高于三联组。说明FK506三联用药与二联用药相比可降低急性排斥反应的发生率，增加对移植肝的保护，同时不增加毒副作用。

另外，由于肝移植患者的原发疾病不同，患者的全身情况也千差万别，因此，手术后的免疫抑制方案也应该考虑个体化特点，主要原则应该是:肾功能不全的患者尽量减少钙调节蛋白的用量，而加用赛尼哌等使用。对于丙型肝炎患者，为防止手术后丙肝复发，应该避免使用OKT3，同时尽量早撤除糖皮质激素。对于非肿瘤患者，可以给予相对强的免疫抑制剂方案，以保证患者的长期生存效果，而对于肿瘤患者而言，特别是晚期肝癌患者肝移植手术后，免疫抑制剂的使用应该尽量少，从而延长患者肿瘤复发的时间，减少复发率。

［1］Jonas S，Steinmiiller T，Settmaeher U，et al.Liver transplantation for recurrent hepatocellular carcinoma in Europe［J］.J Hepatobiliary Pantreat Surg，2001，8(5):422 －426

［2］Fiorentino M，Altimari A，Ravmoli M，et al.Predictive value of biological markers for hepatocellular rarrinoma patients treated with orthotopie liver transplantation［J］.Clin Cancer Res，2004，10(5):1789－1795

［3］Vnitt E，Marshall A，Gelson W，et al.Tumour Lympholytie Infiltrate and Recurrence of Hepatocellular Ca～inoma Folloeing Liver Tran splantation［J］.J Hepatol，2006，45(2):246 － 253

［4］万德森，李锦清，陈敏山，等.原发性肝癌切除术后血清甲胎蛋白Tm的测定及其临床意义［J］.中华消化杂志，1995，4(15):206－208

［5］刘树林，齐为民，李斌，等.甲胎蛋白生物半衰期与肝癌复发转移的关系［J］.免疫学杂志，2001，2(17):135－137

［6］Schmilovitz-Weiss H，Stemmer SM，Liberzon E，et al.Quantitation of alpha-fetoprotein messenger RNA for early detection of recurrent hepatocellular carcinoma:a prospective pilot study［J］.Cancer Detect，2006，30(2):204 － 209