李 星,陈文军,曾 嵘,胡风云

(山西医科大学附属人民医院神经内科,太原 030012;*通讯作者,E-mail:fengyun71@163.com)

遗传性痉挛性截瘫(HSP或SPG)是一组具有高度临床和遗传异质性的罕见的神经系统变性疾病,其发病机制复杂,临床多表现为缓慢进展的双下肢无力及痉挛性截瘫[1]。随着病程的进展最终丧失劳动能力,目前尚无有效的方法预防或延缓该种疾病的发生及进展。该病发病率低,基因检测作为诊断的金标准。我们报道1例单纯型遗传性痉挛性截瘫病例。

1 病例资料

患者,男性,44岁,缓慢起病,因“步态异常30余年,进行性行走困难伴双下肢麻木6年”于2017年4月收入山西省人民医院神经内科。患者从学龄期开始出现步态异常,行走缓慢,从不参与跑步等活动;2011年因用力不当数天后出现双下肢行走困难加重,迈步困难,紧张时加重,同时出现双脚踝部麻木;2014年出现右大腿外侧麻木,坐位时双下肢麻木无力症状加重,伴腰部酸困感。既往史:2-3岁有麻疹病史,20余年前有银屑病病史,已痊愈。家族史:父亲50岁时已迈步困难,症状进行性加重,拖曳步态;有一姐姐于2016年10月突发迈步困难(48岁),此后情绪激动时出现症状。

体格检查:生命体征平稳,心肺腹查体未见明显异常。神经系统:神志清楚、言语流利,反应灵敏,对答准确,反应力、定向力、记忆力可,四肢肌力5级,双上肢肌张力适中,双下肢肌张力略高,痉挛步态,双上肢腱反射正常,双下肢腱反射亢进,双侧踝阵挛,双侧巴氏征阳性,腹壁发射消失。

辅助检查:血、尿、便常规、生化检查、凝血功能、糖化血红蛋白、抗核抗体正常,同型半胱氨酸升高32.31 μmol/L(参考值0-15 μmol/L)。颅脑核磁及脑动脉成像未见明显异常;颈椎核磁示轻度退行性改变,颈4、5椎间盘膨出;胸椎核磁未见明显异常;腰椎核磁示轻度退行性改变,腰5、骶1椎间盘轻度膨出。肌电图+F波示:左上肢未见神经源性及肌源性损害,右下肢腓总神经损害;双下肢运动诱发电位未见异常。

完善遗传性痉挛截瘫相关基因检测[二代测序技术(NGS)+多重连接探针扩增技术(MLPA)],检测结果为阳性(见表1),依据ACMG的相关条款解释该基因变异,同时还结合了患者的临床特点、家族史进行分析,符合临床提示的致病性基因突变。

表1遗传性痉挛截瘫患者基因检测结果

基因(参考序列)外显子号cDNA水平蛋白水平状态致病性SPAST(NM-014946.3)Exon9c.1215-1219delp.(Asn405fs)杂合致病

结果解释:①检测到受检者携带SPAST基因一个杂合致病突变。②SPAST基因如发生致病突变可引起遗传性痉挛截瘫4型,呈常染色体显性的方式遗传。通常由遗传因素引起,新发突变的概率尚不清楚。致病突变的携带者每次生育子女均有50%的可能为患者。患者父母的其他亲属亦具有携带相同致病突变的风险。

所检测到的基因变异的解释:为常染色体显性遗传,该突变为移码突变(预计会导致所编码的蛋白质自第405位氨基酸Asn开始发生移码,并导致翻译提前终止)。该突变预计会导致所编码的蛋白质发生截短从而丧失其正常功能。综合考虑,认为该突变为致病突变。

2 讨论

本例患者中年男性,学龄期起病,临床主要表现为双下肢进行性痉挛性截瘫,基因检测为常染色体显性遗传,携带SPAST基因第9号外显子的1215-1219的碱基缺失,为移码突变,会导致所编码的蛋白质自第405位氨基酸Asn开始发生移码,并导致翻译提前终止,诊断为单纯型遗传性痉挛性截瘫4型。肌电图检查示右下肢腓总神经损害,结合患者病史中因用力不当数天后出现双下肢行走困难加重,化验同型半胱氨酸高,考虑合并周围神经损伤。

HSP的流行病学研究得较少,在欧洲,每10万人的患病率估计为3-10例。发病年龄可以从儿童期至70岁,但是首发症状和体征大多发生在40岁之前[1]。此病的特点是起病症状较轻但逐渐进展的双下肢痉挛、步态不稳,神经系统功能损伤可以从下肢轻度僵硬到需要轮椅帮助的程度,后期会严重影响生活。所以患者怀疑有平衡障碍的病史时,必须进行彻底的临床检查以确认是否存在平衡障碍并确定发病机制。

HSP具有遗传异质性,其遗传学是复杂的,报道的已经超过70种基因型[2]。根据遗传方式可分为常染色体显性遗传(AD),常染色体隐性遗传(AR)和X连锁隐性遗传(XR),其中以AD最常见,约占70%[3]。SPAST基因突变是最常见的类型,大约占单纯型常染色体遗传HSP的40%-45%,且临床研究最详细[4]。国内报道SPG4在我国AD-HSP家系中的突变率为18.2%和20.8%[5,6],并推测8号外显子是中国人Spastin基因[7]。

目前对于HSP的患者来说不能完全预防和治愈,只能对症治疗。近期,长期鞘内注射巴氯芬[8]和机器人步态训练[9]能有效地改善单纯型HSP患者的平衡和行走能力。此外,还可考虑选择性外周神经切断术或其他外科手术,如软组织局部外科干预[1]等治疗。最新研究表明HSP早期出现步态异常的患者,在成年之前给予治疗,患者的步态改变会有一个改善趋势,成年后再给予治疗则改善呈下降的趋势[10],因此对于在未成年发病的患者应尽早给予干预治疗。