膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)由尿急、急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence,UUI)、尿频、夜尿四个密切相关的症状组成。2017年5月，加拿大泌尿学协会(Canadian Urological Association,CUA)制定了新版OAB指南,而国内最新OAB指南由中华医学会泌尿外科学分会于2014年6月制定,在这将近三年的时间里,OAB的流行病学、诊断和治疗有了较大的更新。目前国内对老年OAB病人的管理尚无统一认识,此次CUA版指南对老年OAB病人进行了专门的阐述。现将2017年CUA成人OAB指南进行整理,以期国内医师更好地了解老年病人OAB的治疗策略。

1 定义

根据国际尿控协会(International Continence Society,ICS)的定义,OAB包括伴或不伴UUI的尿急。常伴有尿频和夜尿,无尿路感染(urinary tract infection,UTI)或其他明显病理改变[1-2]。OAB在尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动(detrusor overactivity,DO),也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍。ICS将尿频定义为病人主诉在白天过于频繁排尿[1-2]。ICS对夜尿症的定义是每晚在睡眠之前和之后一次或多次的排尿活动。急迫感是病人主诉突然发生的迫不及待的强烈排尿感。UUI是急迫感发生时或紧随其后的尿液的自动流出。然而这些标准定义在某些地方是有争议的。例如:尿频通常是指每24 h排尿次数≥8次,也有许多专家认为每夜发生1次夜尿可能是正常的[2]。因此,两次或更多次的夜尿可能是病人的显著症状,同时也是困扰病人的主要因素。

下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)由储尿期症状、排尿期症状和排尿后症状组成。下尿路储尿期症状包括OAB症状和压力性尿失禁,排尿期症状包括排尿缓慢或者中断,排尿后症状包括滴尿、尿等待和排空困难。

2 OAB的流行病学

尽管OAB的总体患病率在男性和女性之间相似,但OAB症候群中各种症状的发生率存在性别差异[3-4]，这可能与男性和女性下尿路的解剖学和生理学差异有关[4]。大规模人群基础上的研究表明，OAB患病率在男性中为7%～27%,女性为9%～43%[2,5]。最近,Herschorn等[2]在加拿大人群研究中报告了13.9%的受访者(13.1%男性,14.7%女性)患有OAB。OAB的患病率随着年龄的增长而增加。UUI的发病率随着年龄增长而增加,44岁以后女性从2%上升到19%,男性从0%上升到9%,64岁后男性该发病率则显著上升。男性没有UUI的OAB患病率与年龄的相关性比女性更大，从45岁以下的8.5%增加到55岁以后的21.8%,而在女性中,没有UUI的OAB患病率随年龄逐渐增加,在44岁后达到最高[2]。国家膀胱过度活动症评估组织(National Overactive Bladder Evaluation, NOBLE)研究指出，虽然女性OAB伴有UUI和不伴有UUI的患病率相似(9.3%和7.6%),但是男性OAB伴有UUI的患病率(2.6%)远低于不伴有UUI的患病率(13.4%)[2]。

多数病人有联合的OAB症状,在EPIC的研究中,大约有50%的OAB病人有2种联合症状,大约有三分之一的病人报道有3种OAB的联合症状[2]。一些研究表明,在男性群体中OAB、膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)、良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)三者为常见合并症状[6]。高达50%的男性BOO病人被评估有OAB[2,7]。

3 OAB对病人的心理、社会活动和生活质量的影响及评估方法

通常,有尿失禁症状的病人(OAB-wet)和不具有尿失禁症状的病人(OAB-dry)的生活质量(quality of life,QOL)与幸福感存在着差异。从完成日常活动到性满足,有大量的专门的量表可用于评估QOL的各个方面[8]。QOL评估应包括病人对OAB症状的自我评估以及对OAB影响领域的自我评估,再次评估应在干预后进行[9]。通过这种方式,OAB和任何由此产生的尿失禁对日常生活、社交和性活动的影响可以被全面量化。OAB伴或不伴尿失禁(urinary incontinence,UI)影响的领域包括日常生活、娱乐生活、心理问题、孤立、性欲和工作效率六个方面[2]。

在OAB或UI对病人生活质量造成严重影响的背景下,加拿大和国际准则确定了可评估OAB/UI症状的类型、严重程度和影响的问卷,每个问卷覆盖领域各不相同。见表1。

表1 涉及OAB的生活质量问卷覆盖域

注:ICIQ: 尿失禁模块化问卷国际参考;I-QOL:失禁生活质量问卷;KHQ:King’s健康问卷;FSFI:女性性功能指数;PFIQ:盆底功能影响问卷;PISQ:盆腔器官脱垂/尿失禁性问卷;SF-36:简式(36)健康调查;OAB-q:膀胱活动过度问卷;UIQ-7:尿液影响问卷;CES-D:流行病学研究中心抑郁量表; MOS sleep:医学结果研究睡眠量表;IIQ: 尿失禁影响问卷

4 老年人特别考虑

患有LUTS和UI症状的老年人的数量将随着人均寿命的增高而增加,这对于发达国家和发展中国家来说都是一致的。UI成为了一个影响着全球约4亿人生活的问题。UUI和OAB是老年人出现UI最常见的根本原因[2]。OAB也可能是老年人身体虚弱的一个标志;美国养老院居民的病例对照研究发现，有UI或OAB的居民表现出认知功能障碍、行动障碍的比例和合并症的数量要高于无UI或OAB的居民[10]。

在老年人群中，UI和LUTS通常被认为是良性的,而这些症状往往被低估和忽视[2,11]。最近的一项研究发现，老年人群对待正常老龄化的态度、老年病人自我照顾和对疾病的应对能力、对医护的治疗方案了解不够充分以及与护理提供者的关系是导致老年人无法寻求帮助或拖延求医的原因[12]。

虽然关于UI对社区居住成年人的心理影响有大量研究,但关于UI对老年人心理健康和生活质量的影响却很少被研究[2]。具体来说,OAB对伴有显著合并症的老年人的影响一直是系统研究中较少关注的主题。对奥地利平均年龄为75岁的252例男性和女性进行的一项研究得出结论,单纯UUI或混合性(急迫性合并压力性)UI与单纯性压力性UI(35%对20%)相比,生活质量评估结果为中到重度损害,类似于成年人群研究结果。但是,由单纯UUI或混合性UI导致的实际的生活质量损害程度多数是中等的:只有6.5%的男性和15%的女性经历了由单纯UUI或混合性UI引起的中到重度的生活质量损害[13]。养老机构照顾的居民往往被排除在研究之外,因为这部分老年人有明显的身体或认知障碍。相关研究发现UI与中度认知功能障碍居民较差的生活质量存在显著的统计学联系。此外,新的或恶化的UI在预测较差生活质量中仅次于认知功能下降[2]。

社交隔离往往是UI的后果,UI与社交活动的限制之间存在着充分的联系[2]。虽然很少有公开的证据显示OAB对病人生活质量造成的具体影响,但是社会隔离,特别是孤独,对于老年人的健康特别重要,它已经牵涉到智力的下降,并且是痴呆临床诊断的一个参考要素[14]。抑郁症和OAB之间的关系已经被许多研究者报道[2]。一项对153例70岁以上的日本人进行的横断面研究显示,抑郁症状病人的OAB风险显著增高,优势比为2.37(95%CI:1.60～3.52)[15]。然而,没有专门针对患有多种疾病或身体虚弱的老年病人的研究,原因是研究者认为这些由OAB造成的不良影响是“老年病”的正常表现。

虽然OAB不会危及生命,但其对生活质量的影响在决定治疗病人方面起着重要作用。OAB对日常活动、心理健康、性功能和婚姻满意度的负面影响已经被许多研究所强调。通常,UI病人和没有UI的病人相比,生活质量和健康程度之间有明显的区别,有UI的人群生活质量较差。OAB对身体虚弱或身患多种疾病的老年人心理、社会的影响证据相当有限。

5 诊断

OAB病人需要被全面评估。学界普遍认为,病史应该是评估OAB病人的第一步,临床检查也应该是OAB病人评估的一部分。病人自填式问卷是评估影响病人生活症状的方法,也是进一步评估症状对病人生活质量影响最适合的方法[16-17]。使用排尿日记记录排尿频率和饮水习惯,建议持续记录3～7 d的排尿日记。 由于有症状的UTI病人患病期间可能出现OAB症状,因此在所有疑似OAB病人的初步评估中应包括尿液分析。然而残余尿量(post-voiding residual, PVA)评估、膀胱/肾超声、膀胱镜检查、CT/磁共振(MRI)和尿动力学研究(urodynamic study, UDS)应在充分的病史和体格检查后再进行,例如出现症状与体格检查结果无关,或先前治疗失败后,诊断仍然不确定时采用。目前不推荐作为病情简单的OAB病人的初步评估[2]。

6 治疗

一线治疗方法包括行为治疗、改变生活方式和病人教育。行为治疗包括膀胱训练(bladder training, BT)和盆底肌肉疗法(pelvic floor muscle therapy, PFMT);生活方式的改变包括控制液体和咖啡因摄入量、饮食管理和减轻体质量;病人教育包括指导病人控制体质量、管理液体摄入量、调整饮食、规律性排便、戒烟、计时性排尿和病人主动抑制急迫性排尿冲动。二线治疗包括抗毒蕈碱药物(antimuscarinic agents, AM)和β3肾上腺素受体激动剂。三线治疗包括A型肉毒杆菌毒素注射,外周胫神经刺激(peripheral tibial nerve stimulation, PTNS)和骶神经调节(sacral neuromodulation, SNM)。对一、二、三线治疗有禁忌证的病人,包括对药物不耐受、过敏,严重衰弱、无法行动、认知缺陷或预期的认知能力下降,可以尝试留置导尿管或间歇性导管插入术。只在非常罕见的情况下才选择手术作为治疗手段,手术方式包括扩大膀胱成形术或尿流改道[2]。

6.1 二线治疗对体弱老年OAB病人的影响 年龄相关的药代动力学变化见表2,包括药物吸收、分布、代谢和清除的改变以及它们对UI药物的潜在影响。在老年体弱病人中存在大量潜在影响药物清除效率的因素,同时,既往服用的药物或者现在合并使用的药物也会影响已观察到的药物疗效。

6.1.1 低剂量药剂的可用性:在UI药物研究中,目前缺乏关于体弱老年人的最小有效药物剂量的临床研究报道。年龄相关的药理学临床研究表明,在体弱的老年人中应用一些低于标准剂量的UI药物,仍然可能有效且能减少不良反应[2]。

6.1.2 多重用药:在2010～2011年,大约有15.1%的老年人面临潜在的重大药物相互作用风险,而2005～2006年估计为8.4%(P<0.001)[18]。随着药物数量的增加,药物不良反应和药物相互作用的可能性呈指数增长。在所有体弱老年人的UI管理中应考虑改变现有的药物方案。

6.1.3 药物不良反应:年龄较大的人因为年龄、毒蕈碱受体的数量及分布、血脑屏障转运和药物代谢等因素,导致应用AM时发生不良反应的风险较高[2]。在体弱的老年人中,他们可能导致严重的疾病,如镇静、不耐热、谵妄和摔倒。此外,口腔干燥症在老年人中也很常见[19]。一般来说,老年人、女性和服用多种药物的人报告上述症状的可能性更高。此外，AM容易导致年老体弱的人视力下降[2]。但还没有足够的证据支持这一说法。

6.1.4 抗胆碱能药物和认知障碍:有许多报道将抗胆碱能药物与认知障碍、痴呆诊断率的增加以及可能的死亡率增加联系起来[20-22]。Gray等[20]研究发现,在接受奥昔布宁(具有较弱的抗胆碱能作用)治疗超过10年,奥昔布宁累积用药量最高的病人中，抗胆碱能药物的使用与认知功能障碍存在显著的相关性。

表2 特定年龄相关的药代动力学变化及其对UI药物的潜在影响

在应用抗胆碱能药物的人群中，该药对认知功能的影响可能被低估了,因为这部分病人既没有被询问，也没有病人主动报告药物对其认知功能方面的影响,或者这部分人群认知功能的影响被误认为是与年龄有关的疾病和老化[2,23]。预先存在认知功能障碍的人使用抗胆碱能药物治疗时可能有较高的认知功能障碍风险,不过也有一些数据表明,那些已确定的痴呆症病人在使用抗胆碱能药物治疗后可能不会出现认知能力下降[24]。

6.1.5 药物相互作用:体弱的老年人通常身患多种疾病,需要服用更多的药物,所以药物相互作用更为常见。能够与奥昔布宁、索利那新、达非那新和托特罗定发生相互作用的药物包括肝药酶CYP3A4抑制剂(唑类抗真菌剂、大环内酯类抗生素、环孢菌素和长春碱)。临床中曾报道有1例老年病人托特罗定和华法林相互作用的情况,这在健康志愿者中尚未见到[2]。还应考虑自然疗法/草药制剂的潜在相互作用,特别是在这些药物经常使用的地区。为服用胆碱酯酶抑制剂的身患膀胱疾病的痴呆症病人,开具AM药物的证据是低到中等质量的。

6.1.6 可能不适合老年人的药物:2015年推出了修订后的比尔斯标准[25]。该标准指明患有某种疾病或某种综合征的老年人群应避免使用、需要降低剂量、慎用或仔细监测的药物。最近,已经公布了老年LUTS病人的用药选择标准(fit for the aged,FORTA)[26]。

6.2 体弱老年OAB病人存在的特殊问题 在UI治疗研究中,无论是在行为学、药理学还是手术方面,虚弱的老年男性代表不足。 体弱女性的治疗研究结果不能直接推断男性的结果,原因如下。

6.2.1 合并症的差异:身体虚弱的老年妇女功能障碍、合并慢性病和老年病综合征的发生率更高,这可能意味着体弱的男性更有可能对行为干预产生反应[2]。

6.2.2 良性前列腺疾病:组织学BPH,良性前列腺增大(benign prostatic enlargement,BPE)和BOO的患病率随着年龄增大而增加,并与LUTS、UI和DO有关。 在老年人的UDS中,29%的男性有BOO,59%的男性DO是UI的主要原因。 而女性为4%有BOO和61%有DO[2]。

6.2.3 设备使用方面的差异:美国全国性的成人调查显示,老年男性使用护垫的可能性(15%)仅为老年女性(45%)的三分之一[2]。在荷兰家庭诊所就诊的病人调查中,UI老年人使用护垫的性别差异甚至更高,5例女性中有4例使用护垫,而9例男性中只有1例使用护垫[27]。在长期护理环境和社区中,男性也更有可能成为留置导尿管的使用者[28]。

6.2.4 医学治疗的差异:UI和其他条件对直立性低血压和跌倒风险的交互作用值得注意。在德国注册的3414例帕金森病病人中,UI病人(716例,占21%)中有直立性低血压的男性病人有14%,女性病人只有9%[2]。

7 问题与展望

在发达国家和发展中国家,人口老龄化已经成为世界人口大趋势。众所周知,OAB症状随着年龄增长而变得越来越普遍。此外,老年人获得循证护理的可能性较小,并且比年轻人更不愿意寻求援助,因此OAB常常未被诊断,未经治疗。由于老年人体弱的特质和老年人合并多种慢性病,OAB在体弱老年人身上的临床表现和对其的管理是复杂的。泌尿系统症状,尤其是UI,与跌倒、骨折和住院风险增加显著相关。目前可用的治疗OAB的药物通常耐受性较差,导致病人经常停药。此外,临床研究缺乏与体弱老人有关的证据,因为临床试验很少包括这一人群。未来的临床试验和研究应该重点关注这组病人,以改善其预后和健康相关的QOL。治疗方式必须定制和个性化,并应与其他医疗保健提供者协调[2]。

近三年来,国内越来越多的专家投入到OAB的研究中。史本康[29]系统地介绍了OAB的流行病学、病因、发病机制、诊断和治疗方法。种铁等[30]认为米拉贝隆治疗OAB的临床疗效佳、不良反应少,但是缺少与新一代抗胆碱能药物的比较研究。张秀琳[31]认为膀胱内肉毒杆菌毒素注射适用于儿童和年老体弱者,但其不良反应仍需重视。外周神经刺激技术操作简便易学、疗效可靠,但其长期疗效和安全性仍有待观察[32-33]。当前中医药治疗OAB主要体现在中药治疗、针灸治疗、针药联合治疗、中西药联合治疗、中药联合其他方法这五个方面,很大程度上补充了现有西医治疗方法的不足。周乐等[34]对中药治疗OAB随机对照试验进行Meta分析,得出中药(或联合西药)治疗OAB有一定效果且不良反应较少。但该研究纳入文献质量不高,其临床疗效和安全性仍需高质量的循证证据支持。王杨[35]通过对小鼠进行膀胱内压测定以及次髎浅刺和次髎旁部位针刺对照的方法,明确电针深刺次髎穴可以抑制OAB,且对膀胱活动的抑制具有特异效应。相比于西医西药治疗OAB，老年病人对中医药疗法更加耐受,不良反应更少。但由于中医药治疗OAB的机制尚不明确,未来需要在病人纳入、结局测量指标等方面进行标准化认定,以期为中医药治疗OAB提供高水平的循证医学证据。