冯高科， Thanh Dinh Nguyen，蒋学俊

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，武汉430060)

冠心病是引起死亡的主要原因，成为影响人们生活质量的重大困扰。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)以其安全性、微创性、简单化的特点成为40年来冠心病治疗发展的重中之重。临床应用及研究证明，PCI是保证冠状动脉血管通畅、挽救缺血心肌、保证血流稳定的重要治疗方法。自经皮冠状动脉腔内成形术成功实施以来，PCI取得了突破性进展，我国2018年行PCI手术患者超过91万例。抗血栓治疗能够通过降低缺血事件发生率和死亡率而改善PCI患者的预后，但与手术相关的出血并发症风险也相应增加。PCI术后出血是常见的并发症，严重影响患者预后，严重出血时将增加冠心病患者PCI术后主要不良心血管事件的发生风险[1]。研究显示，增加PCI患者出血风险的因素较多，其中主要包括PCI导管接入部位、患者性别、不同冠心病临床表现类型、是否合并心房颤动(atrial fibrillation,AF)、患者术中所使用抗凝药物和监测手段、患者术后口服抗凝药物和监测手段等[2-4]。现对冠心病PCI术后出血的主要相关影响因素进行综述。

1 PCI导管接入部位

出血风险是评估患者是否能够接受PCI的一个关键考虑因素。围术期出血与住院时间增加密切相关，而且与明显的疼痛和不适相关，出血会增加患者短期和长期死亡风险，并且出血也与心肌梗死和脑卒中发病率相关[2]。在随机对照试验中，3.4%～9.6%经PCI治疗的患者术后有出血现象[5]。PCI术后出血包括血管径路内出血和血管径路外出血。研究表明，至少1/3的出血并发症与接入部位有关[6-7]，经股动脉入径是PCI期间出血患者不良结局的主要决定因素[8]。在REPLACE-2、ACUITY 和HORIZONS-AMI试验的前期分析中，38.6%的严重出血与接入部位有关[6]。研究显示，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者PCI术后出血率最高，其次是非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者和不稳定型心绞痛患者，而且采用股动脉接入部位发生出血的比例更高[9]。通过对比不同研究显示，采用经桡动脉入径可以降低患者死亡率[9-11]。经桡动脉入径因能够减少接入部位相关出血和死亡率，在欧洲和北美的很多心血管病中心，已成为PCI治疗的默认血管路径方法[9-10]。Mamas等[9]在分析英国350 000 例患者PCI的手术过程发现，采用经桡动脉入径可降低患者30 d死亡率，其中死亡率的高低与基线出血风险相关，出血风险最高的患者从采用经桡动脉入径的PCI治疗中受益最大。而使用较小的护套和血管闭合装置以及改进的抗血栓治疗有助于降低接入部位相关的出血风险[12-13]。与经股动脉介入相比，经桡动脉介入的出血较少。并且术前超声检查和超声引导下穿刺是经桡动脉途径和经股动脉途径的有效非侵入性方法，能够降低出血风险[14-15]。Sobolev等[16]报道，使用实时超声波进行股动脉插管可降低因血管并发症而引起的死亡风险，并提高首次血管通过成功率。应考虑增加超声波的使用以减少出血发生，其中，在必须采用经股动脉途径时采用超声波指导能够降低患者出血发生率。

2 性 别

除了接入部位以外，女性也是出血的高危人群。Shin等[3]对接受经桡动脉介入的患者进行了性别评分匹配，结果显示女性组出血发生率较高(3.2%比0.3%，P<0.001)。多因素分析显示，性别为女性(OR=7.748,95%CI1.767～13.399)，年龄>75岁(OR=5.824,95%CI2.085～16.274)和慢性肾脏病(OR=7.264，95%CI2.369～12.276)是严重出血的独立预测因子。结论认为，经桡动脉介入术后女性比男性更易发生出血。来自大型临床研究提供的证据发现，PCI术后女性的院内死亡率明显较高，在调整了女性高风险基线后，这种独立影响仍然存在[17]。在STEEPLE试验中，女性是出血的最强预测指标。女性PCI术后严重出血的危险度是男性的4.5倍。这一结果与接受急诊PCI的患者术后出血过多的报道相一致[18]。Ahmed等[19]认为，性别间的出血发生率差异有以下两个方面原因：不同的性别间药物生物利用度不同和因性别不同而产生的相关因素的差异(如体质指数、合并症、获取部位解剖、PCI药理学等方面)。该研究还认为出血是主要不良心脏事件的独立预测因子。而且，仅在女性组中发现致命性出血等主要不良心脏事件。

因此可以看出，女性PCI术后死亡患者出血率较高，其中年轻女性急性冠状动脉综合征患者行PCI术后出血发生率和死亡率均较高。女性PCI术后出血发生率较高与晚期死亡率有关，女性本身可以作为出血高风险的预测因素，但性别本身并不是死亡率的独立预测因素。尚不能认为女性是患者出现急性冠状动脉综合征并接受PCI治疗术后死亡率的独立预测因子。

3 冠心病的不同临床表现

冠心病的不同临床表现也是PCI术后出血的独立影响因素，并且已作为几项预测PCI术后出血的风险评分模型的预测因子。在众多注册研究中已将心肌梗死和心源性休克(cardiogenic shock，CGS)作为PCI术后严重出血的预测指标：在对REPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI研究的汇总分析中，结果显示在PCI术后随访30 d时，稳定型心绞痛患者严重出血事件发生率为0.7%，而NSTEMI和STEMI患者严重出血事件发生率分别为1.6%和2.6%，表明PCI术后STEMI患者出血发生率更高[20]。同样在NCDR CathPCI分析中，严重出血事件从稳定型心绞痛患者的1.1%增加到NSTEMI和STEMI组的1.8%和4.5%[21]。Loh等[22]进行的出血相关研究纳入23 943例PCI患者，结果显示从稳定型心绞痛到CGS，严重出血与临床表现严重程度呈正相关；NSTEMI、STEMI、CGS患者分别有2倍、3倍、4倍的严重出血风险；输血和其他血管并发症的发生率随着临床表现的严重程度而增加。并且得出结论表明CGS、STEMI和NSTEMI均能够独立预测严重出血风险，在PCI术后患者出血的发生率中CGS患者最高，其次为STEMI患者和NSTEMI患者，发病率最低的为稳定型心绞痛患者。同样在Loh等[22]的研究中，导管进入部位(如穿刺部位)和非进入部位(如胃肠)相关的出血随冠心病临床严重程度增加而增加。Mehran等[20]和Spencer等[23]在3项临床试验PCI患者出血的荟萃分析中发现，生物标志物的水平与STEMI和NSTEMI患者不同类型的严重出血风险呈正相关。抗凝药物使用目的是降低急性心肌梗死患者的缺血性风险，而治疗采用的抗凝方案与冠心病的临床表现密切相关，也是与PCI术后出血风险密切相关的因素[24]。因此可以看出对于不同类型临床表现的冠心病患者进行PCI治疗术后出血的风险不同，其中CGS患者出血的发生率最高，其次为STEMI患者，再次为STEMI患者，最后为稳定型心绞痛患者。因此在进行PCI术时一定要注意患者冠心病类型，提前判断风险高低，从而避免出血发生。

4 患者是否合并AF及不同的抗凝方案

冠心病患者合并AF会增加PCI术后出血风险。接受PCI治疗的AF患者由于使用多种抗血栓药物而出现出血和死亡风险增高[25]。据统计，至少有5%接受PCI手术的患者有伴随抗凝的指征[26]。在这些行PCI术治疗的患者中AF仍然是使用口服抗凝剂(oral anticoagulant，OAC)的主要指征。其他重要指征包括急性和复发性血栓栓塞性疾病、机械瓣膜的存在和高凝状态。另外，20%～30%的AF患者存在冠状动脉疾病[27]，OAC在高危患者中的使用至关重要，因为OAC在预防缺血性脑卒中方面明显优于氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)[28]。与机械瓣膜患者的DAPT相比，华法林治疗与发生严重血栓栓塞事件的风险较低相关。这通常需要使用DAPT和OAC的组合，也称为三联口服抗血栓治疗(triple oral antithrombotic therapy，TOAT)。而DAPT和OAC联合用药可增加出血风险[29]。在Faza等[30]的研究中，共有999例接受PCI治疗的患者接受了TOAT治疗，平均随访127 d后267例(26.7%)患者发生331次严重出血事件。TOAT与出血事件高发生率显著相关，100例患者(10%)在TOAT的前 30 d 内出血。与PCI术前已进行长期口服抗凝治疗的患者相比，在PCI手术时才开始进行抗凝治疗的患者出血事件发生次数更多。与无AF的患者相比，AF患者6个月后才开始进行抗凝治疗同样有更多的出血事件发生。因此对于合并AF患者若在PCI手术之前就进行正规的TOAT治疗可能会平衡AF患者出血风险和抗凝获益。另外，消除AF患者对抗凝剂的潜在需求，例如，考虑左心耳闭塞手术可能是出血高风险AF患者的一种优效选择。

5 患者术中抗血栓药物的使用和监测手段

在对冠心病患者行PCI术中使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa类抗血小板药物，患者严重出血的风险明显增加。对19项试验进行的荟萃分析显示糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂可作为严重出血的独立危险因素，风险比为1.26(95%CI1.09～1.46)[31]。Montalescot等[32]研究发现，接受普通肝素治疗的患者严重出血的发生率是接受依诺肝素治疗患者的2.5倍，STEEPLE试验得出结论依诺肝素的抗凝活性更稳定，能够降低使用普通肝素患者的出血风险。因此，对于PCI高危出血患者，使用依诺肝素比普通肝素更加安全[33]。在术中监测患者凝血功能水平方面，活化部分凝血活酶时间(activated partial thrombop-lastin time，APTT)是评估抗凝活性程度的标准试验，但需要更好的实验室设备和训练有素的工作人员，并不适合作为床边试验[34]。并且PCI术中使用的高剂量肝素会导致APTT值超出可测量的范围。因此对于出血患者抗凝活性程度评估应该采用全新的指标进行替代，而激活全血凝固时间(activated clotting time of whole blood，ACT)可以避免APTT的缺陷。早期研究显示肝素剂量与ACT水平之间存在线性关系，但这条线的斜率因患者而异[35]。另一方面，关于已达成的ACT和出血性终点之间的线性关系仍存在争论。在ESPIRIT试验[36]中，肝素应用增加相应剂量后ACT同样增加，但出血相关风险并未增加。Ko等[37]在荟萃分析中显示，使用肝素后监测ACT与出血事件相关，认为ACT在325～350 s内出血事件发生率最低。Louis等[38]的研究中纳入14 637例接受PCI治疗并接受普通肝素单药治疗的患者，在ACT>290 s 患者中ACT水平越高，严重出血发生率越高。Capuano等[39]报道，当使用肝素ACT控制水平为(184±39) s，积极性的静脉和口服抗血小板药物并不会增加出血的风险。在PROLOG研究中，调整肝素剂量减少和早期鞘管移除有助于ACT检测的平稳性和降低出血风险[40]。肝素剂量与ACT程度的相关性在不同患者之间存在差异。患者与患者之间的肝素剂量和ACT程度变化相关性不足，所以在大多数中心，需要给予肝素来优化ACT水平。因此在PCI术中监测ACT是必要的，可以避免发生因增加肝素等抗凝药物剂量导致的出血。

6 PCI术后口服抗血小板药物及监测手段

阿司匹林和氯吡格雷进行双重抗血小板治疗是PCI患者术后的基础治疗[41]。部分患者血小板对氯吡格雷的反应存在变异性，并且与PCI术后出血风险相关[42-43]。在对PCI术后患者采用抗血小板治疗后进行监测至关重要，血小板凝集功能试验是使用最广泛的血小板功能测试，是目前的金标准。光学聚合测量法的优势在于可用性强和可独立预测PCI术后不良结果[44]。根据氯吡格雷给药后血小板抑制作用可以对患者出血风险快速分层。氯吡格雷抵抗患者给药后血小板反应性降低，与出血风险相关[45]。因此，可以根据血小板聚集试验水平确定患者，建立最佳疗法。Campo等[46]认为，PCI术后1个月测得的血小板反应性可以更好地预测出院后出血事件。Jin等[47]研究通过血小板凝集功能测量显示低残余血小板反应活性是氯吡格雷预处理后支架置入出血的有价值预测指标。根据Kim等[48]研究结果显示，未来出现出血事件的患者残余血小板反应活性仅为未出血队列患者的1/3。DAPT维持1个月时血小板反应性低的患者在未来11个月内出血风险增加。氯吡格雷给药后适当时间的血小板功能检测有助于鉴别出血风险高的患者。血小板凝集功能试验对预测患者出院后出血风险，具有指导意义。

7 小 结

在过去几十年中，抗血小板和抗血栓药物在治疗急性冠状动脉综合征引起缺血性事件方面取得显著疗效，并不断进步。然而PCI术中使用抗血小板和抗凝联合治疗会增加出血风险。且出血已成为PCI术后常见并发症，与不良心血管事件发生率、死亡率和住院费用增加相关。确定PCI术后严重出血的相对风险因素对于预防出血和其他不良心血管事件尤为重要。PCI导管接入部位、性别、不同冠心病临床表现类型、是否合并AF、患者术中所使用抗凝药物和监测手段、患者术后口服抗凝药物和监测手段等是与PCI术后出血密切相关的因素。临床医师可利用已有统计数据，建立出血风险数据模型对患者个体进行危险分层，以减少出血危害、优化抗血栓策略，必须进一步探索PCI术后出血的潜在不良影响，并制定治疗策略，以降低大出血后死亡率和缺血事件的风险。