陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

由欧洲罕见病组织(EURODIS)于2008年2月29日发起，将每年二月的最后一天定为国际罕见疾病日。在2019年国际罕见病日，由中华医学会神经病学分会和中国医疗保健国际交流促进会在北京共同发布中国首部《多发性硬化患者生存报告(2018)》。中国免疫学会神经免疫分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组共同组织60多位有关专家讨论、研究中国多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)的诊断与治疗存在的问题，会后发布了《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)》。美国多发性硬化症协会(Multiple Sclerosis Association of America，MSAA)也发布该协会对全球MS治疗药物的研究动态[1-2]。

MS是一种自身免疫性中枢神经系统(CNS)的慢性疾病。以CNS炎性脱髓鞘病变为特征的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。炎症和组织的缺损造成大脑、视神经和脊髓的正常运作遭到破坏，导致严重的、终身进行性的、致残率极高的CNS疾病。MS多发于青壮年，女性更为多见，男女患病比例为(1：1.5)～(1：2.0)。CNS各个部位均可受累，常见症状为视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。MS的临床分型为：①复发缓解型MS(relapsing-remitting muitiple scierosis，RRMS)，此型疾病有明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。80%～85%MS患者最初病程中表现为RRMS型。②继发进展型MS(secondary-progressive muitiple sclerosis，SPMS)，约50%RRMS患者在患病10～15年后疾病不再出现复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。③原发进展型MS(primary-progressive muitiple sclerosis，PPMS)，约10%MS患者为此类型，病程1年以上，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。④其他类型MS，根据MS的发病及预后状况，有2种少见临床类型MS作为补充，与国际通用临床病程分型存在一定交叉。其一，为良性型MS(benign MS)：少部分MS患者在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明显影响。目前对良性型MS无法作出早期预测。其二，为恶性型MS(malignant MS)：又名爆发型MS(fulminant MS)或Marburg变异型MS(marburg variant MS)，疾病呈爆发起病，短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损，甚至死亡[1]。根据流行病学估算，全世界MS患者约230万例，大多数MS患者是白种人，尤其以北欧北美最多，美国接近40万例。中国已确诊的MS患者约3万例，83%为复发缓解型MS。瑞士诺华公司研制的治疗MS新药siponimod，暂译名为西尼莫德，亦译为辛波莫得、司珀莫德和西福莫司等。代号为BAF-312，英文化学名为1-[[4-[(1E)-1-[[[4-Cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]imino]ethyl]-2-ethylphenyl]methyl]-3-azetidine-carboxylic acid。中文化学名为1-[[4-[(1E)-1-[[[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]亚氨基]乙基]-2-乙苯基]甲基]-3-氮杂环丁烷基羧酸。稳定成分是含2：1的反式(2E)-2-丁二酸，[(2E)-2-butenedioate]，俗称富马酸盐(fumarate)。为方便叙述，除非特别指出，以下均简称siponimod为西尼莫德。西尼莫德是新一代选择性磷酸鞘氨醇-1(sphingosine 1-phosphate，S1P)受体-1调节药。S1P-1受体存在于CNS特定细胞的表面，驱动MS患者CNS功能损伤。西尼莫德透过血脑屏障，进入MS患者的脑部和CNS，与S1P受体结合，促进髓鞘再生，防止活化有害细胞，延迟患者残疾进展和保留认知功能。诺华公司于2018 年 10 月 8 日向美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)递交治疗MS新药西尼莫德上市申请。美国FDA为鼓励制药企业开发针对某些热带疾病、罕见儿科疾病、反恐怖袭击药物所推行一种优先审评券(Priority Review Voucher，PRV)福利制度。诺华公司利用美国FDA颁发的一张优先审评优惠卷，获得优先评审，缩短4个月的审评时间，于2019年3月26日获准上市，口服片剂的商品名为Mayzent®。这是15年来 FDA批准的首个，也是唯一的一款专用于治疗RRMS的药物[3-5]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 西尼莫德致畸性实验在小鼠和大鼠中进行。给实验小鼠分别喂饲西尼莫德0，2，8或25 mg·kg-1·d-1，为期104周，雌小鼠各剂量组未观察到恶性淋巴瘤发生率增加；雄、雌小鼠各剂量组也未见血管肉瘤和混合血管瘤发生率增加。给小鼠喂饲西尼莫德最小剂量2 mg·d-1或按体表面积[mg·(m2)-1]计算，相当于人用推荐剂量(recommended human dose，RHD)的5倍。分别给雄大鼠喂饲西尼莫德0，10，30或90 mg·kg-1·d-1；给雌大鼠喂饲西尼莫德0，3，10或30 mg·kg-1·d-1至104周，雄大鼠大剂量组甲状腺滤泡细胞腺瘤、混合甲状腺滤泡细胞腺瘤和恶性肿瘤的发生率不增加。这些研究结果可认为是大鼠肝酶诱导的次生结果，与人体无关。给大鼠喂饲最大剂量，其血浆西尼莫德的接触量，即血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)约为RHD的200倍。西尼莫德无基因毒性，体外细菌回复突变(Ames)实验、哺乳动物细胞染色体畸变实验和体内小鼠及大鼠微核实验均为阴性[3-5]。

1.2对生殖能力的影响 在交配前及交配过程，给予与未服药的雌小鼠交配的雄小鼠喂饲西尼莫德0，2，20或200 mg·kg-1，所有剂量组对延长交配时间的间隔与剂量呈正相关。最大剂量给药组观察到雌鼠胚胎植入部位数减少、植入前丢失率增加和活胎数下降。西尼莫德无生殖毒性的最大剂量为20 mg·kg-1，按体表面积估算，相当于100倍RHD。在交配前及交配过程直至怀胎的第6天，给予与未经服药的雄大鼠交配的雌大鼠喂饲西尼莫德0，0.1，0.3或1 mg·kg-1，包括最大剂量组1 mg·kg-1。均不影响大鼠的生育能力。按AUC估算，西尼莫德1 mg·kg-1的剂量相当于16倍RHD。在孕大鼠和孕兔的器官形成期，分别喂饲西尼莫德0，1，5或40 mg·kg-1或0，0.1，1或5 mg·kg-1，观察到孕大鼠的胚胎植入后丢失率增加和致胎仔内脏和骨骼畸形；孕兔除最小剂量外，观察到胚胎致死率和胎仔骨骼变化增加[3-5]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 局部免疫细胞及其细胞因子的渗透作用引起中枢神经系统的白质和灰质组织的炎症是诱发MS损伤的可能原因之一；β淋巴细胞及其细胞因子是MS发病机制的另一个原因，这些细胞产生的淋巴毒素(lymphotoxin，LT)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)促进炎症的扩展。S1P受体位处CNS，是与淋巴细胞功能密切相关的重要受体，其信号通道与淋巴细胞的各种生理过程有关联，包括淋巴细胞的排出和再循环。西尼莫德是S1P受体-1调节药，与S1P受体-1和受体-5结合有较高的亲和力，能阻断从淋巴结释放出淋巴细胞，降低外周循环中淋巴细胞的数目，防止淋巴细胞迁移到MS患者的CNS，降低炎症反应。西尼莫德能越过血脑屏障进入CNS，与CNS的少突神经胶质细胞(oligoderIdrocyte)和星形胶质细胞(astroglia)表面的S1P5和S1P1受体结合，促进髓鞘再生，防止炎症加重。临床前研究表明，西尼莫德可防止神经突触出现神经退行性病变，具有改变疾病进程的潜力[3-5]。

2.2药效学

2.2.1对免疫系统的影响 淋巴组织对淋巴细胞的蓄积有可逆的隔离效应，首次服药后6 h 内，西尼莫德使外周血淋巴细胞计数减少，并与剂量呈正相关。因缺乏淋巴细胞的释放，若每天继续服药，淋巴细胞计数将继续减少，非日本籍的CYP2C9*1/*1或*1/*2亚型MS患者，淋巴细胞计数达到最低点中位数约0.560×109·L-1，90%CI=(0.271，1.08)×109·L-1，为基线的20%～30%。长期每天服药，可保持淋巴细胞低计数。患者停止治疗10 d内，淋巴细胞计数恢复至90%正常范围，停服西尼莫德后，外周血淋巴细胞计数降低剩余效应可持续至末次剂量后3～4周[3-5]。

2.2.2对心率与心律的影响 西尼莫德开始治疗时，会引起短暂心率减缓和房室传导降低，服药后最初的6 h，观察到心率减缓达到最大值。心脏的自主反应，包括心率的昼夜变化和对运动的反应，不受西尼莫德治疗的影响。初始给药阶段，心率短暂减缓与西尼莫德剂量呈正相关，剂量≥5 mg，趋于稳定。服用西尼莫德后，房室传导阻滞和窦房暂停的心动过缓事件的发生率高于安慰药组。未观察到莫氏(Mobitz)≥II级的房室传导阻滞。大多数房室传导阻滞和窦房暂停发生在西尼莫德推荐剂量>2 mg，与梯度递增剂量调整相比，非梯度递增对心率与心律影响的发生率明显较高。服西尼莫德引起心率减缓经硫酸阿托品或盐酸异丙肾上腺素治疗可缓解{3-4}。

2.2.3β受体阻断药的影响 在一项专注于药效学与安全性试验研究中，评价西尼莫德与β受体阻断药盐酸普萘洛尔联用产生的负性变时效应(negative chronotropic effect)，西尼莫德达到稳态的最高值时加服盐酸普萘洛尔比盐酸普萘洛尔稳态的最高值时加服西尼莫德，负性变时效应不明显，即叠加的心率效应变化不显著[3-5]。

2.2.4心脏电生理学 在一项全程QT间期研究，口服临床推荐剂量西尼莫德2 mg或5倍推荐剂量西尼莫德(10 mg)，稳态时对QT延长的影响。2 mg剂量的QTc间期延长最大均值及90%置信限双侧上限，为7.8(9.93)ms，10 mg 为7.2(9.72)ms。5倍推荐剂量或超过有效治疗的剂量范围对QTc间期延长无影响，表明剂量和药物的接触量与QTc间期的延长无关。西尼莫德用药组受试者经Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)绝对值>480 ms 或与基线比较的差值(ΔQTcF)>60 ms[3-5]。

2.2.5对肺功能的影响 超过1 s用力呼气的绝对量减少，西尼莫德用药组与剂量呈正相关，并高于安慰药组[3-5]。

2.3药动学 西尼莫德在0.3～20 mg剂量范围内，每天一次，多次服药后，血浆药物浓度增加与剂量呈正相关，约6 d后达到稳态，比开始服药时的药物浓度增加2～3倍。采用梯级递增剂量的给药方案，第6天后西尼莫德的剂量为2 mg，维持此剂量，继续服用4 d，血浆药物浓度达到稳态，可作为临床的治疗剂量[3-5]。

2.3.1吸收 口服西尼莫德瞬时释放剂型，达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的时间(Tmax)约4 h(3～8 h)。西尼莫德广泛地被吸收，按带放射性西尼莫德在尿中的排泄量和粪便代谢物的排泄量外推至无限远估算，吸收量≥70%，绝对生物利用度约84%。口服西尼莫德片2 mg，每天一次，超过10 d，Cmax均值为30.4 ng·mL-1。每天一次，服西尼莫德片，约6 d 后达到稳态，第10天的AUCtau均值为558 h·ng·mL-1。进食时服药，Tmax延迟2～3 h，摄取食物时服药，不影响西尼莫德Cmax和AUC，是否进食时服药均可[3-5]。

2.3.2分布 西尼莫德分布至身体各组织，中等分布容积的均值为124 L，在人血浆中占有68%，动物实验显示西尼莫德能迅速越过血脑屏障。西尼莫德在健康受试者、肝损伤和肾损伤患者与蛋白的结合率>99.9%[3-5]。

2.3.3消除 西尼莫德广泛被代谢，主要通过CYP2C9，占79.3%，其次是CYP3A4，占18.5%。代谢物M3和M17的药理活性和对人体安全性的影响无临床意义[3-5]。

2.3.4排泄 MS患者全身表观清除率(CL/F)为3.11 L·h-1，表观消除半衰期约30 h。西尼莫德从全身循环中消除主要通过代谢，再经胆汁/粪便排泄，尿中未检测到原形药[3-5]。

2.3.5特殊人群的药动学 性别不影响西尼莫德药动学参数。肾损伤患者无需调整服药剂量，严重肾损伤患者与健康受试者之间对西尼莫德的t1/2均值、总体及未与蛋白质结合的血浆药物浓度峰值(Cmax)类似，而西尼莫德未与蛋白质结合的AUCs比健康受试者仅略增加33%，但无临床意义。尚未对晚期肾病或血液透析患者进行西尼莫德的药动学参数研究，因西尼莫德与蛋白质的结合率高达99.9%，血液透析不会改变西尼莫德总体和未与蛋白质结合的浓度，故无需调整服药剂量。肝损伤患者也无需调整服药剂量；单次口服西尼莫德片0.25 mg，中度和严重肝损伤患者与健康受试者比较，未与蛋白质结合的AUC，分别增加15%和50%，预期AUC升高无临床意义。肝损伤患者不改变西尼莫德的t1/2[3-5]。

2.3.6女性口服避孕药对药动学参数的影响 年龄18～40岁、CYP2C9*1/*1基因型的健康女性受试者24例，口服西尼莫德片2或4 mg(2倍推荐剂量)，每天一次，同时服含炔雌醇30 μg和左炔诺孕酮150 μg的单相复方口服避孕药(oral contraceptive，OC)片，对OC的药动学和药效学参数的相关影响无临床意义，对含其他孕激素OC的研究也无相互作用，但对西尼莫德的接触量的影响尚难预料[3-5]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 诺华公司计划开展11项西尼莫德治疗MS临床试验研究，纳入2701例，其中Ⅰ期临床3项119例，Ⅱ期临床6项，630例，Ⅲ期临床2项，1952例，在FDA批准上市之际，已全部完成临床试验研究。公开发表的临床试验结果有3份报告，其中，Ⅱ期临床2份，分别为临床试验编号为NCT01185821和NCT00879658；Ⅲ期临床1份，临床试验编号为NCT01665144[3-7]。

3.1.1临床实验入选标准 ①既往有复发-缓解型多发性硬化(RRMS)病史。②继发进展型多发性硬化(SPMS)残疾逐步发展至少持续6个月。③筛选期的扩展残疾状况评分量表(expanded disability status scale，EDSS)评分为3.0～6.5分。④筛查时EDSS评分<6.0分，且在研究前2年记录的EDSS进展≥1分的患者，研究前两年EDSS进展≥0.5分，且基线时EDSS评分≥6.0分的患者。若无书面记录的EDSS评分，必须提交2年前残疾进展的书面临床证据总结和据筛选期前2年内的数据所得的EDSS评分回顾性评价，进行中心审查。⑤随机分组前3个月内无复发迹象，也无使用皮质类固醇治疗证据。⑥筛查时男性或女性患者年龄18～60岁。⑦进行任何评估前，需签署书面知情同意书[5-7]。

3.1.2临床实验排除标准 ①除MS外，患有慢性活动性免疫系统病(或病情稳定，但需要免疫治疗)的患者[如类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎等]，或患有已知的免疫缺陷综合征(AIDS、遗传性免疫缺陷及药物引起的免疫缺陷)的患者。②患有糖尿病，除非得到有效控制，且无已知器官并发症，如肾功能下降、重大视网膜病或神经疾病。③有任何器官系统恶性疾病史(局部皮肤基底细胞癌除外)，且5年内接受过或未接受过治疗，无论是否存在局部复发或转移的证据。④随机试验前诊断为黄斑水肿(有黄斑水肿病史，但在筛选访视时，经眼科检查确定无黄斑水肿的患者可入选)。⑤患有活动性全身细菌、病毒或真菌感染者，或已知患有AIDS或HIV抗体阳性患者。⑥筛选期测试，A、B、C和E型肝炎血清标志物阳性，提示可能感染急性或慢性肝炎。⑦筛选时，水痘-带状疱疹病毒IgG抗体为阴性。⑧随机分组前2个月内，接种过任何活疫苗或减活疫苗(包括水痘-带状病毒疫苗或麻疹疫苗)。⑨患有严重心血管疾病、肺疾病、肝脏疾病、神经或精神疾病及实验室检测值异常者。⑩无法接受磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging，MRI)扫描的患者。入选时，或之前30 d 内曾接受其他在研药物或接受其他在研药物后，仍未超过5个药物半衰期或预期药动学效应未恢复至基线。对西尼莫德或化学结构类似药物及其制剂任何辅料有变态反应。筛选时检测为CYP2C9*3纯合子型MS患者，或拒绝接受CYP2C9*3单倍体测试。筛选前4周内或治疗期间合用强效或中度CYP2C9诱导药的患者。在规定时间内，服用过违禁药物治疗。妊娠期或哺乳期妇女；有生育能力的女性拒绝在治疗期间及末次剂量后30 d使用高效避孕方法。经研究者发现有医学意义上不稳定状态，可能影响患者依从性或参与研究的任何其他临床状况的患者[5-7]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①用EDSS测定，明确有残疾进展达到3个月时间的患者比例，时限为基线，每3个月测一次，最长至3年。EDSS是一种等级分类量表，对MS 7项功能系统，包括视觉、脑干、锥体、小脑、感官、肠、膀胱及大脑等进行神经学检查，并结合行走评分确定EDSS评分。EDSS量表分为10级，0分为正常，10分因MS死亡。②在西尼莫德评价的长期安全性和耐受性扩展研究期间，记录仅限于严重不良事件的总数。时限为5年。③在无洗脱的剂量递增期，受试者出现心脏传导异常的病例数，时限为从基线延长至第10天。④在无洗脱的剂量递增期，受试者出现心脏心室内传导异常的病例数，时限从为基线延长至第10天。⑤整体扩展研究期，受试者出现血压变化的病例数，时限为从基线至约5年。⑥扩展研究期，受试者出现≥5%病毒感染的病例数，时限为从基线至约5年。⑦扩展研究期受试者出现除基底细胞癌外的皮肤病学改变病例数，时限为从基线至约5年[5-7]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①西尼莫德与安慰药比较，确认25英尺(约7.62 m)步行试验(T25W)恶化的比例，时限为基线，每3个月一次直至最长3年。确认3个月T25W，从基线延迟时间至少20%。②西尼莫德与安慰药比较，减少T2病灶增加的体积，时限为基线，每年一次，直至最长3年。通过减少T1病灶增加的体积，显示治疗效果。③EDSS评分确认延迟残疾进展的时间，时限为基线，每6个月一次，直至最长3年。残疾进展的定义为患者基线评分为3.0～5.0分，增加1分及基线基线评分为5.5～6.5分，增加0.5分。④西尼莫德与安慰药比较，年化复发率和首次复发的时间，时限为基线，每3个月一次，直至最长约3年。通过确证复发率，首次复发时间和无复发的患者病例数确认西尼莫德相对于安慰药的疗效。⑤患者对多发性硬化步行量表-12(multiple sclerosis walking scale，MSWS-12)的总应答率，时限为基线，每6个月一次，直至最长约3年。⑥MRI评估炎症疾病活动度和疾病负荷，时限为基线，每12个月一次，直至最长约3年。脑MRI显示T1病变差分图像(GD)、新发与扩大的T2病变及脑萎缩，以量度西尼莫德与安慰药的炎症疾病活动度和疾病负荷的差异。⑦EDSS划分的亚组评估确认3个月的残疾进展，时限为基线，每3个月一次，直至最长约3年。EDSS划分的亚组包括或不包括叠加复发，快速进展的患者，在纳入研究前2年内EDSS评分变化≥1.5分。MS严重程度评分(multiple sclerosis severity score，MSSS)≥4分的患者及不符合此标准的患者。⑧不良事件患者数，时限为每3个月一次，直至最长约3年。⑨实验室指标异常患者数，时限为每3个月一次，直至最长约3年[5-7]。

3.2临床试验一 代号为BOLD，临床试验编号NCT00879658是一项随机双盲、安慰药对照、平行组、适应剂量范围的Ⅱ期临床试验研究。招募2年前残疾已进展，近3个月前无缓解，EDSS评分为3.0～6.5分的SPMS患者406例，经筛查，符合临床试验条件的297例，分为2个队列，队列1(n=187)，队列2(n=109)。队列1随机分为4组，队列2随机分为3组，2个队列各组接受不同剂量的西尼莫德片及安慰药，每天一次，直至6个月。队列1的A组(n=50)服10 mg，B组(n=49)服2 mg，D组(n=43)服0.5 mg，队列1安慰药组(n=45)服安慰药；队列2的C组(n=42)服1.25 mg，E组(n=51)服0.25 mg，队列2安慰药组(n=16)服安慰药[7]。

3.2.1临床疗效评价观察指标主要终点 至3个月影像扫描图像≥1次的患者数：A组(n=50)、B组(n=49)、C组(n=42)、D组(n=43)、E组(n=51)及2队安慰药组合计(n=61)。3个月估计病变数，各组按顺次分别为0.36，0.42，0.19，0.54，0.78和1.39。各剂量组的病变数与安慰药的比值，95%置信区间，与安慰药组比较病变减少相对率和P值，A组为0.257，95%CI=(0.094，0.699)，74.3%，P=0.007 8；B组为0.303，95%CI=(0.120，0.762)，69.7%，P=0.011 2；C组为0.139，95%CI=(0.045，0.432)，86.1%，P=0.000 6；D组为0.385，95%CI=(0.172，0.864)，61.5%，P=0.020 6和E组为0.78，95%CI=0.557(0.259，1.197)，44.3%，P= 0.133 8[7]。

3.2.2临床疗效评价观察指标次要终点 ①至6个月影像扫描图像≥1次的患者数：A组(n=44)、B组(n=45)、C组(n=42)、D组(n=43)、E组(n=51)及安慰药组2队合计(n=45)。各服药组与安慰药比较每月合并特征性活动性病变(combined unique active lesion.CUALs)相对减少值A组为82%，B组为72%，C组为66%，D组为50%，E组为35%。②T2病变新增或新扩大的病变，及与安慰药比较 的P值，3个月慰药组为1.47，A组0.38，P=0.0053；B组0.40，P=0.0049；C组0.17，P=0.0007;D组0.79，P=0.0346，E组，0.96，P=0.0874;6个月安慰药组为2.09，A组0.34，P=0.0002；B组0.41，P=0.0012；C组数据不可用(not available，NA);D组0.51，P=0.0002，E组NA。③年复发率：A组(n=50)，0.30，与安慰药比较(下同)P=0.1478；B组(n=49)，0.20，P=0.0408；C组(n=42)，NA；D组0.61(n=43)，P=0.8986；E组(n=51)，NA；安慰药组(n=45)，0.5。综合各项数据，西尼莫德2 mg 剂量最适宜[7]。

3.3临床试验二 代号为EXPAND，临床试验编号NCT01665144是一项随机双盲、平行组、对事件发生时间事件(time-to-event，TTE)评价西尼莫德与安慰药治疗SPMS患者疗效的Ⅲ期临床试验。招募2年前有证据表明残疾已进展，近3个月前无缓解，EDSS评分为3.0～6.5分的复发缓解型MS(SPMS)患者2092例，经筛查，符合临床试验条件的1651例按2：1随机分为西尼莫德片治疗组(n=1105)或安慰药组(n=546)。治疗组服5 d西尼莫德片剂量递增，第6天起服稳定剂量西尼莫德片2 mg，每天一次；安慰药组，每天一次，两组直至3年或发生预先确定的残疾进展(CDP)事件数[5-6]。

3.3.1临床疗效评价观察指标主要终点 残疾进展达到3个月时间的患者比例的为288/1096(26.3%)和173/545(31.7%)，风险比率(hazard ratio，HR)为0.79，95%CI=(0.65，0.95)，P=0.013[5-6]。

3.3.2临床疗效评价观察指标次要终点 ①确认在3个月时T25FW比基线恶化≥20%患者数为432/1087(39.7%)和225/543(41.4%)，HR=0.94，95%CI=(0.80，1.10)，P=0.44。②至12个月，可评价的病例数，治疗组(n=997)，安慰药组(n=497)。T2加权影像病变从基线变化总体积[单位：(mm3)]，校正均值为204.9，95%CI=(72.6，337.3)和818.0，95%CI=(646.8，989.3)，两组差距为-613.1，95%CI=(-800.2，-426.0)，P<0.000 1。③至24个月，可评价的病例数，治疗组(n=614)，安慰药组(n=299)，T2加权影像病变从基线变化总体积校正均值为162.9，95%CI=(17.9，307.9)和940.4，95%CI=(749.7，1131.1)，两组差距为-777.5(-990.6，-564.4)，P<0.000 1。④12个月和24个月合计，T2加权影像病变从基线变化总体积校正均值为183.9，95%CI=(53.8，314.0)和879.2，95%CI=(711.6，1046.8)两组差距为-695.3，95%CI=(-877.3，-513.3)，P<0.000 1[5-6]。

3.3.3临床疗效评价其他次要观察指标 ①在6个月时确诊残疾进展为218/1096(19.9%)和139/545(25.5%)，HR=0.74，95%CI=(0.60，0.92)，P=0.0058。②年复发率为0.07%，95%CI=(0.06，0.09)%和0.16%，95%CI=(0.12，0.21)%，危险比(risk ratio，RR)=0.45，95%CI=(0.34，0.59)，P<0.0001。③首次确诊复发时间的患者数为113/1061(10.7%)和100/528(18.9%)，HR=0.54，95%CI=(0.41，0.70)，P<0.0001。④至12个月，可评价的病例数，治疗组(n=917)，安慰药组(n=448)，MSWS-12评分从基线变化校正均值为1.53分，95%CI=(0.20，2.86)分和3.36分，95%CI=(1.58，5.14)分，两组差距为-1.83分，95%CI=(-3.85，0.19)分，P=0.076；⑤至24个月，可评价的病例数，治疗组(n=401)，安慰药组(n=194)，MSWS-12评分从基线变化校正均值为4.16分，95%CI=(2.49，5.82)分和5.38分，95%CI=(3.09，7.67)分，两组差距为-1.23分，95%CI=(-3.89，1.44)分，P=0.37。⑥全部随访期(最多至第30个月)MSWS-12评分从基线变化校正均值为2.69分，95%CI=(1.46，3.92)分和4.46分，95%CI=(2.82，6.10)分，两组差距为-1.77分，95%CI=(-3.59，0.05)，P=0.057。⑦至12个月，可评价的病例数，治疗组(n=903)，安慰药组(n=439)，MRI显示脑容量从基线变化百分率校正均值为-0.28%，95%CI=(-0.34，-0.23)%和-0.46%，95%CI=(-0.52，-0.39)%，两组差距为0.18%，95%CI=(0.10，0.25)%，P<0.0001；⑧至24个月，可评价的病例数，治疗组(n=470)，安慰药组(n=239)，MRI显示脑容量从基线变化百分率校正均值为-0.71%，95%CI=(-0.78，-0.64)%和-0.84%，95%CI=(-0.93，-0.75)%，两组差距为0.13%，95%CI=(0.02，0.24)，P=0.020；⑨12个月和24个月合计，MRI显示脑容量从基线变化百分率校正均值为-0.50%，95%CI=(-0.55，-0.44)%和-0.65%，95%CI=(-0.72，-0.58)%，两组差距为0.15%，95%CI=(0.07，0.23)%，P=0.000 2。⑩从基线至第24个月MRI影像钆增强扫描T1病灶加权累积数修正均值为0.08%(0.07，0.10)%，95%CI=和0.60%，95%CI=(0.47，0.76)，RR=0.14，95%CI=(0.10，0.19)，P<0.000 1。全部基线后扫描和(或)至少一次基线后扫描，无钆增强T1病变加权MRI的患者数为917/1026(89.4%)和341/510(66.9%)。全部随访期间T2加权图像新出现或扩大的病灶平均数修正均值为0.70%，95%CI=(0.58，0.84)和3.60%，95%CI=(3.03，4.29)%，RR=0.19(0.16，0.24)，P<0.0001。全部基线后扫描和(或)至少一次基线后扫描，T2-加权影像图无新发或扩大病灶的患者数为584/1026(56.9%)和190/510(37.3%)[5-6]。

4 不良反应概况

从开发公司公开报道的临床试验结果中，选择2篇提供有代表性的不良反应数据的临床试验报告：临床试验编号为NCT01665144的Ⅲ期临床试验及试验编号为NCT00879658的Ⅱ期临床试验，可评价病例数，服用西尼莫德不同剂量组累计1334例，安慰药组为607例[5-7]。

4.1临床试验一 临床试验编号为NCT01665144，可评价的病例数，西尼莫德治疗组(n=1099)，安慰药组(n=546)依次列举出现不良反应事件：发生任何不良反应事件分别为975例(88.7%)和445例(81.5%)。严重不良反应事件为48例(4.4%)和15例(2.7%)。死亡为4例(0.4%)和4例(0.7%)。任何严重不良反应事件为197例(17.9%)和83例(15.2%)，严重不良反应事件导致终止研究为36例(3.3%)和13例(2.4%)。≥0.5%常见不良反应事件：丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为10例(0.9%)和2例(0.4%)；天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高为5例(0.5%)和1例(0.2%)；基底细胞癌为11例(0.9%)和6例(1.1%)；脑震荡为5例(0.5%)和0%；抑郁为5例(0.5%)和2例(0.4%)；尿路感染为13例(1.2%)和6例(1.1%)；自杀未遂为4例(0.4%)和3例(0.5%)；步态紊乱为1例(0.1%)和3例(0.5%)；MS复发为2例(0.2%)和7例(1.3%)；肢轻瘫为0%和3例(0.5%)[5-6]。

4.2临床试验二 临床试验编号为NCT00879658，服西尼莫德片235例分5个剂量组：10 mg(n=50，简称A组)、2 mg(n=49，简称B组)、1.25 mg(n=42，简称C组)、0.5 mg(n=43，简称D组)和0.25 mg(n=51，简称E)。安慰药组(n=61)。以下依次顺序列举所发生的不良事件：发生任何不良事件服药组分别为48例(96.0%)、48例(98.0%)、29例(69.0%)、37(86.0%)和38(74.5%)及49例(80.3%)。不良事件导致停止治疗，为10例(20.0%)、6例(12.2%)、1例(2.4%)、5例(11.6%)和1例(2.0%)及2例(4.4%)。任何严重不良事件，为3例(6.0%)、4例(8.2%)、2例(4.8%)、8例(18.6%)和0%及0%。≥5%不良事件：头痛23例(46.0%)、15例(30.6%)、5例(11.9%)、8例(18.6%)、5例(11.6%)和4例(7.8%)及1例(1.6%)；心动过缓14例(28.0%)、3例(6.1%)、0%、2例(4.7%)、2例(3.9%)和1例(2.0%)及1例(1.6%)；眩晕13(26.0%)、5例(10.2%)、1(2.4%)、5例(11.6%)、0%和4例(7.8%)及2例(3.3%)；鼻咽炎9例(18.0%)、6例(12.2%)、8例(19%)例、11例(25.6%)、7例(13.7%)和5例(9.8%)及3例(4.9%)；疲乏8(16.0%)、4.0例(8.2%)、4例(9.5%)、1例(2.3%)、0%和5例(9.8%)及0%；恶心8(16.0%)、2例(4.1%)、3例(7.1%)、2例(4.7%)和3例(5.9%)及2例(3.3%)；淋巴细胞减少5例(10.0%)、2例(4.1%)、0%、0%和0%及0%；咳嗽4例(8.0%)、5例(10.2%)、1例(2.4%)、4例(9.3%)和3例(5.9%)及1(1.6%)；鼻窦炎4(8.0%)、2例(4.1%)、3例(7.1%)、1例(2.3%)和0%及1例(1.6%)；淋巴细胞计数减少4例(8.0.%)、0%、1例(2.4%)、0%、和0%及0%；ALT升高3例(6.0%)、4例(8.2%)、1例(2.4%)、0% 和1例(2.0%)及0%；背疼3例(6.0%)、2例(4.1%)、2例(4.8%)、3例(7.0%)和1例(2.0%)及3例(4.9%)；偏头痛3例(6..0%)、2例(4.1%)、0%、0%和3例(5.9%)及1例(1.6%)；眩晕2例(4.0%)、6例(12.2%)、3例(7.1%)、1例(2.3%)和1例(2.0%)及3例(4.9%)；上呼吸道感染2例(4.0%)、4例(8.2%)、1例(2.4%)、3例(7.0%)和0%及7例(11.5%)；流感2例(4.0%)、4例(8.2%)、1例(2.4%)、1例(2.3%)和2例(3.9%)及4例(6.6%)；二级房室传导阻滞2例(4%)、3例(6.1%)、0%、0%和0%及2例(3.3%)；尿路感染2例(4.0%)、2例(4.1%)、3例(7.1%)、2例(4.7%)和1例(2.0%)及2例(3.3%)；嗜眠症1例(2.0%)、4例(8.2%)、1例(2.4%)、0%和1例(2.0%)及1例(1.6%)；呼吸困难1例(2.0%)、1例(2.0%)、1例(2.4%)、1例(2.3%)和3例(5.9%)及1例(1.6%)[7]。

5 适应证

西尼莫德适用于治疗成人复发型MS患者，包括临床孤立综合征、复发-缓解疾病和活动性继发进展性疾病[3-5]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 口服薄膜包衣片，有2种规格，分别含有效成分西尼莫德0.25 和2 mg；分别相当于西尼莫德与富马酸按2：1形成的共晶体稳定成分的0.28 及2.22 mg[3-5]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1首次服西尼莫德前的评估 ①检测CYP2C9基因亚型。若患者是CYP2C9基因亚型，应测定CYP2C9的变种。属于CYP2C9的变种，目前还不能直接服用西尼莫德。②检测全血计数，评价近期全血检测结果。③进行眼科评价，获得眼底评价，包括黄斑状态。④心脏评估，获得心电图，确定患者既往是否存在传导异常。某些患者先前存在传导异常的病症，建议听取心脏病专家的意见并对服首次剂量进行监控。确定患者是否正在服用可能减慢心率或房室传导的药物。⑤检查患者目前或之前服用的药物，若患者正在服用抗肿瘤药、免疫抑制药或免疫调节药或既往服过这些药物，在西尼莫德开始治疗前应考虑可能有非预期的免疫抑制作用。⑥接种疫苗，开始西尼莫德治疗前，应检测患者水痘-带状疱疹病毒(VZV)的抗体，建议开始服用西尼莫德治疗前，VZV疫苗接种抗体应为阴性。⑦肝功能检测，在最近6个月内，应获得转氨酶和胆红素水平的数据[3-5]。

6.2.2CYP2C9 *1/*1，*1/*2，或 *2/*2 基因亚型MS患者推荐服药剂量 ①起始治疗剂量 ：连续5 d，服西尼莫德递增剂量，直至达到西尼莫德2 mg的维持剂量。第一天服西尼莫德0.25 mg(一片西尼莫德0.25 mg包衣片)；第2天，0.25 mg(1片)；第3天，0.50 mg(2片)；第4天，0.75 mg(3片)；第5天，1.25 mg(5片)。若丢失一次递增剂量超过24 h，需从新开始服第一天的递增剂量。②维持剂量 ：服起始剂量后，从第6天起，服西尼莫德2 mg，每天一次。CYP2C9 *1/*3 or *2/*3 基因亚型MS患者需调整剂量。

6.2.3CYP2C9 *1/*3或*2/*3基因亚型MS患者推荐服药剂量 ①起始治疗剂量：连续4 d，服西尼莫德的递增剂量，直至达到西尼莫德1 mg的维持剂量。第1天服西尼莫德0.25 mg(一片包衣片)；第2天，0.25 mg(1片)；第3天，0.50 mg(2片)；第4天，0.75 mg(3片)。若丢失一次递增剂量超过24 h，需从新开始服第一天的递增剂量[3-5]。②维持剂量：服起始剂量后，从第5天起，服西尼莫德1 mg，每天一次[3-5]。

6.2.4既往有心脏病的患者服首次剂量的监控 开始服西尼莫德治疗会引起心率减缓，建议对有窦性心动过缓，每分钟心率<55次和一级或二级莫氏(Mobitz)1型房室传导阻滞患者，或有心肌梗死或心力衰竭病史患者服首次剂量6 h时进行监控[3-5]。①首次剂量后6 h的监测 ：服西尼莫德片首次剂量，应监控有症状的心动过缓，服首剂后6 h，每小时记录心动过缓的症状和体征，测量血压，并在第1天监控期结束时获得这些患者的心电图。②6 h监测后的附加监测 ：监控6 h后出现下列异常情况，a.心率<55次·min-1；b.服药后6 h，心率仍处于最低值，提示患者的心脏可能不存在最大药效学效应；c.服药后6 h心电图出现新的≥2级的房室传导阻滞。若服药后6 h，发生心动过缓、缓慢性心律失常或与心室传导相关症状及心电图显示新出现≥2级的房室传导阻滞或QTc间期≥500 ms，即使不出现临床症状，仍需要继续监控，直至异常情况消失。若不需要药物治疗。可启动适当处置，持续心电图监测，并继续监测直至症状缓解。若需要药物治疗。继续监测过夜，并在第2次给药后重复6 h监测。对以下病例，a.已经存在心脑血管病的患者；b.给药前或在6 h监控期QTC间期延长或QT延长有额外风险，或者同时服具有尖端扭转的QT间期延长的药物治疗患者;c.同时接受减慢心率或房室传导药物治疗患者；欲考虑服西尼莫德治疗，应寻求心脏病专家的建议，确定治疗开始期间最适宜的监控策略，包括夜间监控。

6.2.5西尼莫德治疗中断后重新开始服药 在开始服西尼莫德片递增治疗后，中断每天一次服药，≥4 d，应从新开始服剂量递增给药方案的第1天剂量，若获得推荐，也可在完成首剂服药后的监控，继续后续治疗[3-5]。

7 禁忌证

西尼莫德片对下列患者是禁忌证[3-5]：①CYP2C9*3/*3基因亚型MS患者[3-5]。②最近6个月经历过心肌梗死、不稳定心绞痛、脑卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)，需住院治疗的失代偿性心力衰竭，III级或IV级心力衰竭MS患者[3-5]。③患者有莫氏(Mobitz)II型房室传导阻滞二级、三级房室传导(AV)阻滞或病态窦房结综合征(sick sinus syndrome，SSS)，除非患者已安装功能起搏器[3-5]。

8 用药注意事项与警示

8.1感染风险 淋巴结组织对淋巴细胞有可逆性隔离效应，西尼莫德能使外周淋巴细胞基线计数减少20%～30%，且与剂量呈正相关。经西尼莫德治疗可能增加某些天然存在的严重感染风险，发生威胁生命和罕见的致死性感染可能性与西尼莫德有关联。临床研究显示西尼莫德用药组与安慰药组出现感染的总发生率分别为49.0%与49.1%，而带状疱疹、疱疹感染、支气管炎、鼻窦炎、上呼吸道感染和皮肤真菌感染在西尼莫德用药组更常见，两组严重感染发生率分别为2.9%和2.5%。开始服西尼莫德片治疗前，应评价患者最近6个月内或既往治疗终止后的全血计数，有严重活动性感染患者，直至缓解前，应延迟开始治疗。因药效学残留效应，在停止服药3～4周后，外周血淋巴细胞计数减少仍继续发生，在此期间应继续警戒可能的发生感染。患者在治疗过程发生感染需采取有效的诊断和治疗措施，若出现严重感染应暂停治疗[3-5]。①隐球菌感染：另一种S1P受体调节药曾报告出现过致命性隐球菌脑膜炎(CM)和播散性隐球菌感染的病例，西尼莫德曾发生过CM罕见的病例，应警戒CM的临床症状和征兆，患者带有与隐球菌感染一致的症状和征兆，应立即进行诊断评估和治疗。暂停治疗，直至隐球菌感染被排除。若隐球菌感染被确诊，应予以治疗[3-5]。

②疱疹病毒感染：西尼莫德的发展计划曾报告过出现疱疹病毒感染的病例，包括1例重新被激活的VZV感染导致发生VZV脑膜炎。临床试验显示西尼莫德用药组和安慰药组的疱疹感染率分别为4.6%和3.0%，VZV的感染率为2.5%和0.7%，无专业医护人员证实感染过水痘病史或无VZV疫苗接种全过程记录的患者在接受西尼莫德治疗前应测试VZV抗体[3-5]。③进行性多病灶脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)：PML是JC病毒(JCV)引起的脑部机会性病毒感染，通常只发生在免疫功能低下的患者身上，可能导致死亡或严重残疾。与PML相关的典型症状不尽相同，持续数天至数周，包括身体一侧渐进性衰弱或四肢笨拙，视力障碍及记忆和方向的变化，导致思维混乱和人格改变。西尼莫德的发展计划未报告有患者出现PML病例。但在接受S1P受体调节药和其他MS治疗的患者曾报告出现PML病例。PML与某些风险因素有关，如患者的免疫功能低下，使用免疫抑制药综合疗法。在临床体征或症状出现之前，MRI可能很明显，能提示是否出现PML。如果怀疑患有PML，应暂停西尼莫德治疗，直至PML被排除。应慎重对待既往服用和合用抗肿瘤药、免疫调节药或免疫抑制药(包括糖皮质激素)，这些药物有增加影响免疫系统的风险[3-5]。

8.2黄斑水肿 临床试验观察到西尼莫德治疗组发生黄斑水肿不良反应为1.8%，安慰药组为0.2%。黄斑水肿的病例多数在治疗最初4个月出现，所有患者在治疗前及治疗期间出现视力变化都应进行眼低检查，包括黄斑水肿。有黄斑水肿的患者服西尼莫德片治疗尚未被评估，是否停止治疗应由患者全面权衡潜在的利弊。有眼葡萄膜炎或糖尿病病史的MS患者，在接受西尼莫德治疗过程会增加发生黄斑水肿的风险，临床试验显示，成人患者接受西尼莫德片任何剂量，出现黄斑水肿的发生率约10%。有眼葡萄膜炎或糖尿病病史MS患者比无病史的患者发生黄斑水肿高2%。有病史的MS患者应接受定期随访检查[3-5]。

8.3心律失常和房室传导延迟 西尼莫德片开始治疗能使心率短暂下降和房室传导延迟，剂量递增给药方案可达到西尼莫德的维持剂量。尚未对以下病例进行研究：①最近6个月经历过心肌梗死、不稳定心绞痛、脑卒中、短暂脑缺血发作或需要住院治疗的失代偿性心力衰竭；②纽约心脏协会Ⅱ-Ⅳ级心衰；③心脏传导或心律失常，包括左束支传导完全阻滞、窦性停搏或窦房传导阻滞、症状性心动过缓、病态窦房结综合征、莫氏Ⅱ型≥二级房室传导阻滞(既往病史或筛查时发现的)，除非患者安装功能性起搏器；④QT显著延长(QTc>500 ms)；⑤需用Ia类或III类抗心律失常药治疗心律失常[3-5]。

8.3.1心率降低 首次西尼莫德片剂量递增给药后，在1 h内心率开始下降，第1天3～4 h下降最大。继续剂量递增给药后，随后几天心率进一步降低，从第1天的基线至第5～6天达到最大下降值。第1天服药后观察到每小时平均心率绝对值最大降低，平均脉搏下降5～6次·min-1。此后几天，心率下降已不明显。继续给药后，第6天心率开始升高，治疗开始10 d内达到安慰药水平。临床试验显示，西尼莫德片服药组心动过缓发生率为4.4%，安慰药组为2.9%。患者出现心动过缓，通常无症状。少数患者出现眩晕或疲劳症状，在24 h内未经处置已消失。患者的心率<40次·min-1极少见[3-5]。

8.3.2心房传导延迟 开始服西尼莫德片治疗与出现短暂的房室传导延迟有关，其时间模式与剂量递增期心率下降类似。房室传导延迟多数为一级房室传导阻滞(心电图上的PR间期延长)，临床试验显示西尼莫德片服药组房室传导延迟发生率为5.1%，安慰药组为1.9%。二级房室传导阻滞，通常为莫氏 I型，开始服西尼莫德片治疗时，只有<1.7%患者出现此类不良反应。传导异常通常是短暂、无症状，在24 h内缓解，极少需要阿托品治疗，也无需停止西尼莫德治疗。患者有下列症状，若考虑服用西尼莫德片治疗，应寻求心脏病专家建议：① QT间期明显延长，QTc间期>500 ms；②患者心律失常需用Ia类或III类抗心律失常药物治疗；③患者有缺血性心脏病、心力衰竭、心脏骤停或心肌梗死病史，脑血管疾病和无法控制的高血压；④患者有>二度莫氏 II型房室传导阻滞、病态窦房结综合征或窦房心传导阻滞病史等[3-5]。

8.3.3开始治疗的建议 ①窦性心动过缓(心率<55次 ·min-1)、一级或二级莫氏I型房室传导阻滞或有心肌梗死或心力衰竭病史，开始治疗前至少6个月内曾发作过的患者，需进行心电图测试和首次剂量监控；②患者若有心搏骤停、脑血管疾病、未控制的高血压或严重未经治疗的睡眠呼吸暂停病史，对明显的心动过缓耐受性较差，不建议这些患者服用西尼莫德片治疗。若考虑治疗，应在开始治疗前征求心脏病专家的建议，以确定最适宜的监测策略；③对曾有反复晕厥或症状性心动过缓病史的患者服用西尼莫德片治疗，应从整体受益的风险进行评估。如考虑治疗，应在开始治疗前寻求心脏科医生建议，以确定最适宜的监控；④患者接受西尼莫德片治疗，若同时服用降低心率药物，如β受体阻断药、钙通道阻滞药(盐酸地尔硫和盐酸维拉帕米)及其他可能降低心率的药物(盐酸伊伐布雷定和地高辛)，现有的临床数据有限。在启动西尼莫德片治疗期间同时合用这些药物可能与严重的心动过缓和心脏传导阻滞有关：患者接受稳定剂量的β受体阻断药，准备加服西尼莫德片前，必须考虑静息心率，若长期接受β受体阻断药治疗的静息心率>50次·min-1，允许加服西尼莫德片，若静息心率≤50次·min-1，需停服β受体阻断药，直至基线心率>50次·min-1，再重新服西尼莫德片递增剂量，至达到目标维持剂量，可加服β受体阻断药。患者服用其他降低心率药物，可能对心率有潜在的叠加效应，未经心脏病专家咨询，不可开始服用西尼莫德片治疗[3-5]。

8.4对呼吸系统的影响 一项对成人MS患者进行西尼莫德片治疗与安慰药对照试验，治疗开始后3个月，治疗组的绝对用力呼气容量(FEV1)出现下降，并与剂量呈正相关。在2年时间内，FEV1下降的绝对值为88 mL，95%CI=(139，37)mL。与安慰药组基线预测值比较，差距为2.8%，95%CI=(4.5，-1.0)%。尚无足够的数据可确定停止用药后，FEV1下降是否可逆恢复，临床试验有5例MS患者因肺功能测试下降而终止治疗，对轻度至中度哮踹和慢性阻塞性肺疾病MS患者的试验表明，这一亚组FEV1的变化值与所有受试者相似。若西尼莫德片作为临床适应证，应进行西尼莫德片治疗期间的呼吸功能的肺活量评价[3-5]。

8.5对肝损伤的影响 经西尼莫德片治疗的患者出现转氨酶升高，在开始治疗前至少6个月内，应评估受试者的转氨酶和胆红素水平。临床试验观察到西尼莫德片治疗组，10.1%患者转氨酶和胆红素升高，安慰药组为3.7%。转氨酶升高包括ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高。临床试验一，西尼莫德片治疗组分别有5.6%或1.4%患者的ALT或AST升高至正常上限(upper limit of normal，ULN)的3～5倍，而安慰药组为1.5%和0.5%。ALT 或AST升高至8～10倍ULN，服药组为0.5%和0.2%，安慰药组为0.5%和0.2%。转氨酶升高主要发生在开始治疗的6个月内，停药约1个月，ALT可恢复正常。临床试验表明，在治疗过程，若转氨酶升高超过3倍ULN，患者会出现与肝功能不全相关的症状，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食、嗜酸性粒细胞增多的皮疹、黄疸和(或)深色尿液，应停止服西尼莫德片，并检查肝酶。若确认有明显的肝损伤，应停止服药。目前尚无数据证实患者既往患有肝病，在服用西尼莫德片时增加发生肝功能转氨酶升高的风险，但在有明显肝病史的患者应慎用西尼莫德片[3-5]。

8.6对血压升高的影响 临床试验一，在开始治疗约1个月及继续治疗时测定，观察到西尼莫德片服药组的患者收缩压比安慰药组高3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压高1.2 mmHg。不良反应的报告表明，用药组发生高血压为 12.5%，安慰药组为9.2%，在服用西尼莫德片治疗期间应监控血压，并适当处置{3-4}。

8.7对胎儿的风险 动物实验表明，西尼莫德可能引起胎仔伤害，西尼莫德从体内排除的时间约10 d，有生育潜力的妇女在停服西尼莫德片10 d，需采取有效的避孕措施，避免妊娠[3-5]。

8.8脑后部可逆性脑病综合征(PRES)接受S1P受体调节药治疗的患者曾报告出现罕见的PRES病例。在研发公司的发展规划中，经西尼莫德片治疗的患者并未出现任何神经或精神症状与体征，如认知障碍、行为改变、视觉障碍或任何其他神经皮质症状与体征。若出现上述的任何症状与体征都提示颅内压增高或神经功能加速恶化，应及时安排患者的身体和神经系统检查，并虑进行MRI检查。PRES的症状通常是可逆的，但可能演变为缺血性卒中或脑出血。延误诊断和治疗可能导致永久性神经系统的后遗症。若怀疑PRES，应停止服用西尼莫德片[3-5]。

8.9既往免疫抑制或免疫调节治疗潜在的非预期的添加免疫抑制作用 从服用有长期免疫效果的药物转换为西尼莫德片治疗时，应考虑这些药物的半衰期和作用模式，避免有非预期潜在的附加免疫抑制作用。不推荐经阿仑单抗(alemtuzumab)治疗后开始服用西尼莫德片治疗[3-5]。

8.10停服西尼莫德片后残疾的严重性增加 停服S1P受体调节药，曾发生极少数患者病情恶化，包括疾病反弹。在停服西尼莫德片后应考虑发生病情恶化的可能性，停药后应观察患者残疾是否严重性增加并需要对适当治疗作出安排[3-5]。

8.11停服西尼莫德片后全身免疫功能的影响 停服西尼莫德片后，血浆的残留药物维持至第10天，若开始其他药物治疗，应注意在此期间与西尼莫德接触量共存的后果。停药10 d内，90%患者淋巴细胞计数可恢复至正常范围，但残留的西尼莫德的药效学影响，使外周血淋巴细胞计数减少的效应可持续至末次剂量后3～4周，在此期间服用免疫抑制药对免疫系统有叠加影响，应注意停服西尼莫德片后3～4周的用药[3-5]。

8.12妊娠妇女用药 目前尚无足够的数据显示妊娠妇女服西尼莫德片后对胚胎发育的风险。根据动物实验的数据和作用机制，妊娠妇女服西尼莫德片可能使胎儿受到伤害。孕大鼠和孕兔的生殖和发育研究显示，西尼莫德片可致孕大鼠和孕兔产生胚胎毒性和胎儿毒性，对孕大鼠有致畸作用。孕大鼠和孕兔在产前开始接触2倍西尼莫德人用最大推荐剂量(2 mg·d-1)，孕大鼠出现植入后的丢失率增加和胎仔外观、泌尿生殖器和骨骼畸形；孕兔观察到胚胎-胎儿死亡、流产和胎仔骨骼和内脏畸性[3-5]。

8.13哺乳期妇女用药 尚无数据表明西尼莫德存在于母乳中，以及西尼莫德片对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响。哺乳期大鼠的研究表明，西尼莫德和(或)代谢产物会排泄至乳汁中。哺乳期妇女是否哺乳喂养婴儿，应全面权衡对婴儿发育与健康的益处及母亲对临床治疗的需要，以及西尼莫德片潜在的不良反应及母亲疾病对婴儿的不利影响[3-5]。

8.14有生育能力的男性和女性患者的用药 开始服西尼莫德片治疗前，对有生育能力妇女应给予忠告，西尼莫德片对胎儿有严重危害，在治疗期间及停止治疗后10 d，应该采取有效的避孕措施[3-5]。

8.15老年患者用药 西尼莫德片的临床研究对≥65岁的受试者尚无足够数量，可确定老年患者的反应是否不同于较年轻患者。老年患者服药剂量选择应谨慎，出现肝、肾或心功能下降的频率可能会更高，伴随疾病的进展或联用其他药物治疗，不良反应的发生率也可能增加[3-5]。

9 知识产权状态与国内外研究进展

笔者尚未查阅到FDA给予本产品排他性保护期的数据。瑞士诺华公司申请2份美国专利均已授权，品种及组合物美国专利US7939519，专利期至2024年5月19日期满，相应的中国专利CN1791395已授权，专利期于2024年5月19日期满，同族专利CN1791592、CN1816544、CN102174042授权后拒交专利年费，专利权被终止，另一份专利CN102875413已被该公司撤回。给药方案美国专利US8492441已授权，专利期至2030年11月30日期满，相应的中国专利CN102264363被驳回，CN105213372正在实审中。北京诺华制药有限公司于2013年4月22日向国家食品药品监督管理局提出进口西尼莫德片(BAF312)注册证申请，2016年6月6日获得临床验证批件。2014年6月27日已在中国“药物临床试验登记与信息公示平台”登记进行临床试验，登记号为CTR20140407是一项“多中心随机双盲平行安慰药对照持续时间可变的研究及扩展，在继发进展型MS患者中评估BAF312有效和安全性”的国际多中心III期临床试验，拟招募1651例MS 患者，其中，中国MS患者22例。临床试验正在进行中。笔者尚未查阅到国内制药企业仿制该品种的信息。