李茜，缪静，高哲，郑东升，谢先吉

浙江大学医学院附属第一医院药学部，浙江 杭州 310003

乙型肝炎主要是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染导致的一种疾病，HBV慢性感染患者的临床表现为肝炎性病变，具有很高的肝硬化、肝癌患病风险[1]。尽管已广泛接种乙肝疫苗作为预防措施，但全球范围内仍有3.5亿乙肝病毒感染者，直接造成60万人死于乙肝相关疾病。HBV基因组是部分双链松弛环状DNA分子，被HBV核心抗原乙型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg)和含有HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)的核衣壳包裹[2]。感染发生后，HBV基因组形成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)，cccDNA是转录所有乙肝病毒RNA的模版，是建立HBV感染状态和维持病毒复制的分子基础[3]。在慢性HBV感染过程中，患者经有效抗病毒药物治疗后虽可获得血清HBV DNA抑制，甚至获得HBeAg血清学转换，但停药以后病毒复发的现象仍非常常见[4]。其主要原因是肝细胞核内的HBV cccDNA以微型染色体形式存在，非常稳定，难以被清除。

目前，慢性乙型肝炎的治疗方法主要有抗病毒、免疫调节、抗炎保肝等[5]。抗HBV药联合抗炎保肝药及抗HBV药联合免疫调节药的治疗方法已成为慢性乙型肝炎的临床治疗趋势。核苷类似物是目前临床最常用一类抗HBV药物，但若长期应用会引起患者发生不同程度的HBV聚合酶基因突变[6]，许多学者都在寻找新的抗乙肝病毒药物。近年来，中医药在乙型肝炎的防治方面积累了大量的经验，并在抗乙肝病毒方面取得了一定的成就。苦参素是从中药苦豆子或苦参的根中提取到的一种生物碱，其中98%以上是氧化苦参碱(oxymatrine,OMTR)，具有抗炎、抗病毒及抗肿瘤等药理作用，被广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗中[7]。本文就近3年来苦参素用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的相关研究进行综述，为抗乙肝病毒药物治疗提供新思路作为参考。

1 苦参素联合核苷类抗HBV药物治疗

核苷类似物是目前临床最常用一类抗HBV药物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯。为了提高疗效及延缓病毒耐药的发生，临床常将核苷类药物与其他药物联合应用治疗慢性乙型肝炎及肝硬化、肝纤维化的抗病毒治疗中。

1.1 替诺福韦酯替诺福韦酯是单磷酸腺苷类似物，可在细胞内被磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，竞争性阻止病毒DNA的复制，是目前抗HB V效力强且耐药屏障高的药物。欧盟委员会及美国FDA分别于2008年4月及2008年8月批准替诺福韦酯在其所属地区用于抗HBV的治疗，作为一线用药被推荐优先使用。研究显示[8]，高病毒载量乙肝肝硬化代偿期患者随机分为治疗组(替诺福韦酯联合苦参素胶囊治疗)和对照组(单用替诺福韦酯治疗)，治疗48周后，治疗组的HBV-DNA阴转率(43/63，68.3%)高于对照组(32/63，50.8%)，P＜0.05；同期治疗组、对照组HBeAg阴转率(20.6%、15.9%)相比，P＞0.05。治疗48周后，治疗组丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、透明质酸(Hyaluronicacid,HA)、层粘连蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前胶原(procollagenⅢ,PCⅢ)、Ⅳ型前胶原(Collagen Ⅳ,CⅣ)及肝脏硬度值(liver stiffness measurement,LSM)水平较对照组均明显下降，P＜0.05。替诺福韦酯联合苦参素胶囊可较好地改善乙肝肝硬化患者的肝纤维化程度，提高抗病毒疗效，显著地改善患者预后。

1.2 恩替卡韦恩替卡韦主要通过竞争性抑制HBV DNA聚合酶及参与新的HBV DNA链合成过程以终止新链合成，从而迅速显著地抑制HBV DNA复制，降低患者血清及肝组织内的病毒载量。黄成志[9]选取96例乙肝患者，将使用苦参素葡萄糖注射液治疗者作为对照组(48例)，于此基础上加以恩替卡韦分散片治疗者作为研究组(48例)，比较两组HBV-DNA转阴率、肝功能及肝纤维化指标水平。研究组与对照组治疗24周后HBV-DNA转阴率均高于治疗12周后，且研究组治疗12周、24周后HBVDNA转阴率62.50%、87.50%均高于对照组(P＜0.05)；两组治疗后肝功能各项指标水平均优于治疗前，其中以研究组AST(40.84±6.16)U/L、TBIL(16.52±2.28)μmol/L、ALT(38.99±5.21)U/L改善幅度更大(P＜0.05)；研究组与对照组治疗后肝纤维化指标水平较治疗前均显著优化，且前者PCⅢ(105.23±44.87)μg/L、HA(97.95±51.55)μg/L、LN(91.93±32.47)μg/L优化程度更佳(P＜0.05)。朱睿[10]将慢性乙肝患者随机分为接受苦参素联合恩替卡韦治疗的实验组、接受恩替卡韦单药治疗的对照组。两组患者治疗后3个月、6个月时血清中PCⅢ、CⅣ、TGF-β1、Ang-II、IFN-γ的含量以及外周血中Th1细胞的数目均显著降低，且实验组低于对照组；两组患者治疗后3个月、6个月时，外周血中Th2、mDC、pDC细胞的数目及CD80、CD86的表达强度以及血清中IL-5、IL-10的含量均显著升高，且实验组高于对照组。结果表明，苦参素联合恩替卡韦治疗慢性乙肝能够延缓肝纤维化进程并改善免疫应答。其他研究小组也相继报道了相似的研究结果[11,12]。

1.3 阿德福韦酯阿德福韦酯是阿德福韦的前体药物，阿德福韦有抑制HBV DNA复制及增强免疫力的功能。于庆霞等[13]对阿德福韦酯联合苦参素及医用臭氧对慢性乙型肝炎的治疗进行研究，并以单独使用阿德福韦酯治疗作为对照；结果显示，服药12、24、48周时，治疗组总有效率83.51%，明显高于对照组的66.30%，治疗组对于ALT复常率和HBV-DNA阴转率疗效明显优于对照组，但HBeAg阴转率及HBeAg血清转换率治疗组没有获得比对照组更好的效果。阿德福韦酯、苦参素及医用臭氧联合治疗慢性乙肝有较好的协同作用，既能有效地抑制HBV复制，又能提高机体免疫力，且不良反应较少。李晓娟[14]使用阿德福韦酯联合苦参素胶囊治疗慢性乙型肝炎肝硬化患者，与单独使用阿德福韦酯治疗的对照组相比，治疗组获得了更好的抗病毒疗效，并且两组患者肝纤维化各指标较治疗前均有改善(P＜0.05)。联合用药组在LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C指标上改善程度与对照组相比，差异具有统计学意义(P＜0.05)，但HA指标比较无明显差异(P＞0.05)。说明阿德福韦酯联合苦参素胶囊不仅能够抑制HBV复制，降低HBV-DNA含量，而且能够防止肝细胞损伤及肝纤维产生。

1.4 拉米夫定拉米夫定通过抑制HBV-DNA逆转录酶和DNA多聚酶的活性而起抗HBV作用。多组研究结果显示，使用拉米夫定联合苦参素胶囊治疗慢性乙型肝炎患者或使用拉米夫定治疗停药后复发的乙肝患者，与单独使用拉米夫定治疗相比，联合治疗均能提高疗效、降低毒副作用[15,16]。

2 苦参素联合生物药物治疗

干扰素(interferon,IFN)不仅能在HBV基因的复制、表达等多个环节发挥抗病毒作用，而且能够调节宿主的免疫功能，形成双重机制的抗病毒活性，具有抗病毒、抗炎症作用，对肝纤维化治疗有明显疗效[17]。

有研究报道[18]，慢性乙肝肝硬化伴高甲胎蛋白患者，根据治疗方式的不同，随机平均分为A、B、C三组，所有患者均接受复方鳖甲软肝片、水飞蓟宾葡甲胺片、甘草酸二铵保肝抗炎治疗，恩替卡韦抗乙肝病毒治疗，维生素、能量合剂等常规乙肝治疗，A组患者在此基础上给予苦参素胶囊治疗，B组患者给予IFN-γ治疗，C组患者给予两种药物联合治疗。治疗9个月后，三组患者AFP、ALT、AST、TBIl、PT均显著降低，白蛋白显著上升；A组HBVDNA阴转率40.63%，HBeAb阳转率31.25%，HBeAg阴转率34.38%，B组37.50%、28.13%和31.25%，C组65.63%、56.25%和59.38%；三组LN、PCⅢ、PⅣP、HA均显著降低；脾脏厚度、内径，脾静脉宽度，门静脉内径均显著降低；炎症因子IL-6、TNF-α、BFGF及TGF-β1含量均显著降低。A、B两组差异不显著，与C组差异显著。表明苦参素胶囊联合重组人干扰素可显著降低慢性乙肝患者甲胎蛋白含量，改善肝纤维化状态，降低炎症反应，促进肝功能恢复。

3 苦参素联合中药治疗

中药用于慢性乙肝的治疗机制可能是通过提高细胞免疫功能，激发机体免疫应答反应，使感染HBV的肝细胞溶解破坏，并被免疫细胞消除。一项临床研究显示[19]，苦参素胶囊联合培元固本散对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者进行治疗，患者均给予常规双环醇片和阿德福韦酯进行基础治疗，对照组采用苦参素胶囊治疗，治疗组在对照组基础上联合培元固本散进行治疗。培元固本散组方：炙鳖甲15g、五味子15g、熊胆粉5g、鸡内金10g、炮山甲10g、琥珀10g、五灵脂10g、三七15g、鹿茸10g、紫河车15g、红参15g。持续治疗3个月后，两组血清AST、ATL、TBIL以及LN、CⅣ、PCⅢ、HA水平均较治疗前显著降低，且研究组低于对照组(P＜0.05)。说明苦参素胶囊联合培元固本散治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期，可有效减轻患者肝纤维化程度，改善肝功能。刘璇等[20]运用中药柴芍六君子汤加减配合苦参素胶囊对轻度转氨酶升高的慢性乙型肝炎患者的治疗，黄向春[21]使用乙肝清热解毒片配合苦参素胶囊治疗慢性乙型肝炎的治疗，与未用苦参素的对照组相比，联合治疗组均获得了更显著的抗HBV疗效，且肝功能指标也得到了改善。

4 苦参素独立治疗乙肝

苦参素是从中药苦豆子或苦参的根中提取到的一种生物碱，具有抗炎、抗病毒及抗肿瘤等药理作用，已被广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗。多项临床研究显示[22-25]，苦参素胶囊可有效改善乙型肝炎患者的免疫状态，拮抗HBV，且对于患者的肝纤维化状态也有积极的控制效果。此外，对于老年慢性乙肝肝硬化伴门脉高压患者，在常规治疗的基础上加用苦参素胶囊治疗6个月后，不仅HBV抑制率和肝纤维化程度控制得更好，门脉血流动力学指标改善也更为明显，表明苦参素治疗老年慢性乙肝肝硬化安全且有效。

5 展望

苦参素由于良好抗病毒的疗效、广泛的适应证、较少的不良反应，成为治疗乙肝的主要中成药之一，为众多医家广泛应用和研究，但研究中也存在明显的不足，需加以关注：首先，苦参素的作用机理研究不足，不能从根本上解释抗病毒、保肝、降酶、抗肝纤维化的机制。其次，临床研究符合循证医学方法的报道不多，结论可信度差。今后若能进行多中心、随机、双盲、大样本的联合研究，对治疗效果进行具体分析，制定统一的治疗应用指南，将能更有效地指导苦参素在抗乙肝治疗的应用，提高临床疗效。