潘思远 房静远

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

根据2018年全球癌症统计数据，结直肠癌发病率在恶性肿瘤中位列全球第三，中国第四，死亡率亦居高位[1]。目前，从基因水平寻找肿瘤发生、发展和预后指标并开展靶向治疗已成为肿瘤研究的热点。在结直肠癌方面，目前已有近十种单克隆抗体以及酪氨酸激酶抑制剂被批准用于临床。靶向药物的不断发展为改善晚期结直肠癌患者的预后提供了新的途径。本文就结直肠癌靶向治疗的成果和面临的挑战作一综述。

一、结直肠癌的分子靶点和相关药物

1.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)：EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，60%～80%的晚期结直肠癌组织能检测到EGFR表达，且其表达程度与肿瘤分期和预后密切相关。EGFR通过激活RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT等下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和DNA修复，介导肿瘤细胞对放、化疗耐药。同时，EGFR还可促进肿瘤新生血管形成，促进肿瘤生长和转移。作用于EGFR的单克隆抗体可通过与EGFR竞争性结合，抑制其下游信号通路转导，减少肿瘤新生血管形成，起到抗肿瘤作用。目前西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)已通过临床试验，被批准用于治疗符合条件的晚期结直肠癌[2](表1)。

2.人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)：HER2通过形成异二聚体激活RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、STAT等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。多组临床研究数据分析发现HER2基因扩增与结直肠癌的发生、发展以及对靶向药物耐药相关。目前针对HER2的靶向药物主要包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)以及酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(lapatinib)等。……