荣培晶，张 悦，李少源，王 瑜

（中国中医科学院针灸研究所 北京 100700）

中医对脑的认识由来已久，春秋战国时期《灵枢·海论》就有记载：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，宋代《三因方·头痛证治》认为：“头者，诸阳之会，上丹产于泥丸宫，百神所聚”，明代《本草纲目》论述：“脑为元神之府”，清代《医林改错·脑髓说》有云：“灵机记性不在心在脑”。中医论治脑病源远流长，针灸就是一个典型的范例，《黄帝内经》在不同篇章中散在记载了“凡刺之法，必先本于神”、“凡刺之真，必先治神”、“用针之要，无忘其神”等很多“针灸与脑神”联系的相关论述，突出“针刺调神”理论是针灸发挥疗效的重要前提。

耳针疗法是中医针灸的一个重要组成部分，“耳者，宗脉之所聚也”，《厘正按摩要术》也有记载：“耳珠属肾，耳轮属脾，耳上轮属心，耳皮肉属肺，耳背玉楼属肝”。耳甲区有“心”、“肝”、“肾”、“神门”等耳穴分布，称为“内脏代表区”。神经解剖学研究表明，耳甲是体表唯一有迷走神经分布的区域，刺激耳甲区可激活迷走神经耳支，其传入纤维到达中枢神经系统[1]，传出纤维支配心血管系统、呼吸系统、胃肠道系统等外周器官，因此经皮耳穴电刺激可在脑及相关疾病的治疗中发挥重要作用。

1 迷走神经刺激的发展

迷走神经是全身走行最长、分布范围最广的一对脑神经，由于迷走神经对多器官系统的广泛影响，在维持内稳态方面发挥着重要的作用。长期以来，刺激迷走神经调节神经及其相关脏器功能受到了临床和基础科研的广泛关注[2]。关于癫痫的治疗可能是迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）最早的临床应用，这可能是由于迷走神经90%的传入纤维和70%的传出纤维是无髓鞘的C 类纤维，而其余的纤维是由髓鞘的A 类和B 类纤维组成[1]。其中C 纤维是参与癫痫控制的主要神经类型，而A 类和B 类纤维在人类的抗癫痫效应中起主要作用。美国的神经科学家James Corning 通过将“颈动脉分叉”连接直流电极直接刺激迷走神经和交感神经来治疗癫痫[3]。该研究被认为是最早使用VNS 的案例。自此，一系列使用VNS 治疗癫痫的动物和临床研究广泛开展。美国食品药品管理局分别于1997 年和2005 年，批准了颈部VNS 可用于治疗难治性癫痫和慢性难治性抑郁症。目前，全球7万多名患者植入了超过10万个VNS装置[4]。VNS除用于治疗癫痫外，还被用于双相情感障碍、哮喘、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、脑梗等疾病的研究[5-7]。但由于外科手术风险、技术方法的挑战和潜在的副作用以及高昂的价格都限制了迷走神经刺激的广泛应用[8-9]。为了克服有创VNS 应用所带来的缺陷，一种无创的经皮耳穴迷走神经刺激方法应运而生。

2 经皮耳穴迷走神经刺激的发展

基于神经解剖学研究显示，耳甲是哺乳动物体表唯一有迷走神经分布的区域[10,11]。基于中医耳穴理论和中枢神经系统“自下而上”的调节机制[12]，我们首次提出“经皮耳穴迷走神经刺激（Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation,taVNS）”方法。电刺激这些区域可能在脑干和中枢结构中产生迷走神经通路活动的变化，该变化与有创VNS 产生的调节效应相类似，但无需外科手术[13-15]。

因此我们认为，taVNS 与传统耳针在很大程度上是符合中、西医不同理论指导下的相同或相似的诊疗过程，在中医现代化进程中，是中西医人体机能调节及治疗技术共性研究的极佳突破口，不仅为理解耳针作用机制提供了一个新的视角，也为临床治疗疾病提供了一种安全、有效、经济和广泛适用的新方法。

我们采用神经示踪技术，首次系统观察到迷走神经耳支存在直接向迷走神经感觉核-孤束核的纤维投射，为“耳穴-迷走联系理论”的提出奠定了形态学基础[16]。传入纤维从外周器官的感受器向中枢神经系统传递内脏感觉、躯体感觉和味觉的信息，其胞体位于迷走神经上神经节和迷走神经下节，终末位于孤束核[17]。孤束核直接或间接投射到臂旁核、中缝背核、蓝斑、下丘脑、丘脑、杏仁核和海马等多个核团[18-20]。在上述中西医不同理论证据的支持下，我们通过一系列基础和临床研究发现，taVNS 在癫痫[21,22]、抑郁症、失眠障碍[23]、意识障碍等[24]多种脑及相关疾病的治疗中发挥着重要的作用。

3 taVNS在脑及相关疾病中的具体应用

3.1 taVNS治疗癫痫的基础和临床研究

癫痫的特征是在脑电图上出现特定的发作期和发作间期癫痫样放电[25]。taVNS 的抗癫痫作用是通过刺激迷走神经传入纤维投射到孤束核（Nucleus Tractus Solitarii,NTS），然后通过NTS 介导与癫痫发病相关的其他脑结构，从而使得脑电图去同步化[26,27]。

我们前期电生理实验观察到，癫痫模型大鼠NTS神经元放电频率与脑电图的高幅癫痫波之间存在明确的时间对应关系，即NTS 细胞放电频率减少时，大鼠癫痫发作，而NTS 细胞放电频率增多时，则可以抑制癫痫的发作。同时将taVNS 与非耳迷走神经刺激（None-taVNS,tnVNS）及VNS 进行对照，结果显示3 种刺激方法均可激活NTS 神经元放电频率，抑制大鼠癫痫波；但taVNS 组与tnVNS 组相比，可明显抑制大鼠癫痫发作；且taVNS 组和VNS 组相比无明显统计学差异[28]。

临床试验也印证了这一结论。在一项144 例taVNS 治疗癫痫的多中心RCT 临床研究中，98 例taVNS 组患者经过8 周治疗后，10 例癫痫发作停止，6例发作频率减少≥90%，25 例发作频率减少了50%-89%；经24 周治疗后，15 例无癫痫发作，6 例发作频率减少≥90%，26 例发作减少了50%-89%，与tnVNS 相比具有明显的统计学差异。据此推论，taVNS 可产生与VNS 相类似的临床疗效，是一种安全、有效、可广泛应用的治疗难治性癫痫的方法[29,30]。

3.2 taVNS对抑郁症及其兼并症的基础和临床研究

3.2.1 taVNS治疗抑郁症的基础和临床研究

2017 年世界卫生组织官方报道，全球抑郁症的发病率已高达4.4%[31]，“中国脑计划”也把抑郁症列为精神疾病之首[32]。存在大约1/3-2/3 的患者对初次使用的抗抑郁药物无反应，且不足50%的患者对抗抑郁药物敏感，但易产生嗜睡、胃肠道反应、头痛等不良反应[33]，因此寻找一种安全有效的非药物疗法或可成为治疗抑郁症的突破口。

前期动物实验观察到，taVNS 可显著升高应激抑郁模型大鼠旷场实验水平运动和垂直运动得分，改善模型动物的抑郁样行为，显著升高血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素的水平，由此推测taVNS 的抗抑郁效应可能是通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）亢进状态而介导[34]。

在一项多中心非随机对照的临床研究中，收集160 例轻中度抑郁症患者，第一队列（n = 91）接受taVNS治疗12周，第二队列（n=69）先接受tnVNS治疗4 周后转入taVNS 治疗8 周。结果表明taVNS 可明显改善轻中度抑郁患者抑郁症状[35]，并结合fMRI 研究发现taVNS 的抗抑郁作用可能是通过孤束核-边缘叶-脑默认网络连接而介导，岛叶、扣带回等脑区的变化或可作为早期预测taVNS 疗效的影像学标记[36]，为揭示taVNS 治疗抑郁症的脑科学机制奠定了影像学基础[37]。此外，多项Meta 分析结果也证实taVNS 可有效改善抑郁症状，是治疗抑郁症的一项新技术[38]。

3.2.2 taVNS对抑郁兼并症的探索

抑郁症作为一种常见的精神障碍性疾病，常伴有多种不明原因的兼并症，使得疾病之间存在着复杂的互相促进关系，我们对taVNS 对抑郁-疼痛共病和抑郁-糖尿病共病的临床疗效及其效应机制进行了初步探索。

采用taVNS 结合头针治疗4 周可显著改善抑郁兼躯体疼痛患者蒙哥马利抑郁量表、疼痛问卷量表、生活质量调查表、匹兹堡睡眠质量指数量表得分；动物实验采用慢性应激性刺激结合坐骨神经结扎制作抑郁兼躯体疼痛模型，taVNS 可有效改善大鼠抑郁伴慢性躯体疼痛样行为，且显著下调模型大鼠血浆、前额叶皮层、海马、下丘脑、杏仁核中肿瘤坏死因子-α表达水平，表明taVNS对抑郁-疼痛共病的疗效机制可能与其参与了炎症反应有关。

临床研究显示，taVNS 可明显降低糖耐量受损患者血糖水平，延缓糖尿病的发生发展进程[39]；长期观察ZDF 自发性糖尿病大鼠可出现明显的抑郁样行为，taVNS 可显著降低该模型大鼠血糖，调节下丘脑胰岛素受体表达，升高大鼠旷场实验水平运动和垂直运动得分，发挥明显的抗抑郁效应，推测下丘脑可能是参与其共病机制的关键脑区[40]。

4 taVNS 在其他脑病中的应用

4.1 意识障碍

严重的脑损伤是意识障碍（Disorders of Consciousness, DOC）的常见原因。中国每年新增的DOC 患者超过10 万人次，由此引发的经济、社会及伦理学的问题日益严重[41]。以神经环路为主的电磁刺激疗法是目前DOC 治疗的常用方法，包括深部脑刺激、脊髓电刺激、VNS 等方法，尽管上述方法具有一定的治疗作用，但因颅内手术、技术难度高、价格高昂等原因，限制了该技术的发展和应用[42]。

中医科学院团队发表了全球第一例应用taVNS治疗DOC 的临床研究[43]，该患者因心肺骤停而导致缺血缺氧性DOC。经过一个月taVNS 治疗，结果显示患者昏迷恢复量表得分从6 分提高到了13 分，出现可重复性遵嘱运动，且fMRI 结果显示taVNS 激活了患者默认模式网络、丘脑、扣带回等觉醒和意识相关脑区。该研究成果近期被Lancet Neurol 杂志引用和推荐[44]，为其临床应用提供了可靠的理论依据。

4.2 失眠障碍

失眠障碍在临床上是最常见的睡眠障碍性疾病，病位主要在心，与肝、脾、肾密切相关。传统耳穴治疗失眠障碍一般选取心、神门、肾等，从部位来看都分布在耳穴内脏代表区，即耳甲迷走神经分布区，在该思路的指导下我们开展了taVNS治疗失眠障碍的基础和临床研究的初步探索。

观察taVNS对对氯苯丙氨酸诱导的失眠模型大鼠脑电图的影响发现，taVNS 能显著提高失眠大鼠EEG信号中Delta 频段的功率百分比，显著降低Theta、Beta频段的功率百分比，而对Alpha 频段未产生显著影响，表明taVNS 很可能激发了大脑神经元的同步振荡，从而使EEG 信号中Delta、Theta 和Beta 功率谱分布特征发生了变化，为taVNS 改善模型大鼠失眠状态提供了有效证据。

临床研究观察和评价了35 例taVNS 治疗原发性失眠及其情感障碍的临床疗效。研究表明taVNS治疗2 周、4 周、6 周均可明显改善患者匹兹堡睡眠质量指数、17 项汉密尔顿抑郁量表和焦虑量表得分，且未观察到不良反应的发生，表明taVNS 可有效缓解失眠症状，同时又可改善患者的焦虑、抑郁症状，具有一定的远期疗效。fMRI 研究结果显示，taVNS 产生的改善失眠效应可能与调节脑边缘叶-觉醒脑功能网络相关脑区（特别是松果体、下丘脑、孤束核及杏仁核等结构）有关[45]。多导睡眠监测（PSG）结果显示，经过4 周taVNS 治疗后，失眠患者睡眠的总体效率提高、缩短了睡眠潜伏期、缩短了入睡后的觉醒时间、提高了快眼动睡眠占比；在干预4 周后，taVNS 治疗组与基线相比，血浆褪黑素含量下降有显著性差异。

5 小结

《灵枢·邪气脏腑病形》：“十二经脉，三百六十五路，其气血皆上于面走空窍，……其别气走于耳而为听”，认为全身各大脉络汇聚于耳，使耳与全身脏腑发生密切联系，从而衍生出运用耳穴刺激来治疗多种疾病的耳针疗法。同时，现代解剖学理论表明耳穴内脏代表区恰好有迷走神经分布[46]，迷走神经是一个复杂的网络，刺激迷走神经，激活中枢神经系统的“自下而上”机制，刺激的传导从外周神经向脑干和中枢结构反向进行，从而产生治疗作用[47,48]，中西医学理论不谋而合。此基础上，中国中医科学院创新研究团队通过神经示踪技术证实了迷走神经耳支存在直接向孤束核的投射纤维[16]，原创性地提出了“耳穴-迷走神经联系”理论，开展了“经皮耳甲迷走神经刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation, taVNS）”方法。前期基础和临床研究已经表明，taVNS 不仅在癫痫、抑郁症中取得良好的治疗效果，也在意识障碍、失眠、自闭症、阿尔兹海默病、偏头痛等脑重大疾病及其兼并症中发挥重要的作用[49-53]。这种可携带的“经皮耳迷走神经刺激仪”，取得了与植入式迷走神经刺激仪相近的临床疗效[14]，同时克服植入式VNS手术并发症、呼吸困难、头痛、疼痛、咽炎、声音嘶哑等局限性[54]，成为可在家庭中应用的医疗设备，具有无创安全、操作简便、疗效确切、成本较低等优势，将有望在脑缺血、帕金森等更多脑疾病适应症的研究中崭露头角，获得可靠数据，促进成果转化，为中医药的发展插上现代科技的翅膀，更好地为服务国家和百姓贡献力量！