谭晓娟，陈 滨，周 甜，夏 永，臧恒昌

（1.山东大学 药学院，山东 济南 250014；2.山东亨利医药科技有限责任公司，山东 济南 250101）

支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是气道的一种慢性炎症性疾病，与气道高反应性相关，导致反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽，特别是在夜间或清晨发作或加剧，这些发作通常与肺内广泛的但易变的气流阻塞相关，通常可自发地或通过治疗逆转。哮喘是一种严重的全球性疾病，世界各国的所有年龄段人均受到这种慢性呼吸系统疾病的影响。这种疾病一旦得不到控制，会对患者日常生活造成严重限制，有时甚至致命。大多数国家的哮喘患病率正在上升，尤其是在儿童中。哮喘给患者带来沉重的负担，不仅加重医疗成本，而且导致其劳动能力丧失，家庭活动参与减少[1-3]。

1 哮喘的流行病学

哮喘是一种全球性的具有多样性和多因素背景的慢性呼吸系统疾病，能发生在所有年龄段的人群中，是主要的非传染病之一，是儿童中最常见的慢性疾病。世界卫生组织（WHO）估计，目前全球大约有2.35亿患者。超过80 %的哮喘死亡发生在低收入和中低收入国家。根据世界卫生组织2016年12月公布的最新估计，2015年因哮喘而死亡的患者约有38.3万人，其中大多数为老年患者[4-5]。

目前，中国哮喘患者约3000万人，患病率逐年上升[3]。2010～2011年，采用多级随机整群抽样方法，在全国8个省市进行的支气管哮喘患者控制水平的流行病学调查结果表明，中国14岁以上人群哮喘患病率为1.24 %（2034例/164215人）；医生评估哮喘患者控制水平，控制率为40.51 %，部分控制率为42.58 %[6]。2015～2016年，采用多中心横断面研究方法，在全国30个省市城区门诊进行的支气管哮喘患者控制水平的调查结果表明，中国城区哮喘总体控制率为28.5 %[7]。2009～2010年，采用分层随机整群抽样方法，在全国27个省或自治区和4个直辖市进行的第三次中国城市儿童哮喘患的流行病学调查结果表明，中国城区0～14岁儿童哮喘总患病率为3.02 %（13992例/463982人），其中典型哮喘的患病率为2.72 %，咳嗽变异性哮喘的患病率为0.29 %[8]。

2 哮喘的病因

影响哮喘风险的因素可分为导致哮喘发生的因素和引发哮喘症状的因素，有些因素两者都属于，前者包括宿主因子（主要是遗传因子），后者通常是环境因素，但是这些因素影响哮喘发生和表达的机制是复杂的且相互作用的，它们之间存在着基因-基因、基因-环境、环境-环境等多种因素的相互作用，某些环境因素对不同基因个体和生长不同阶段的作用不同，哮喘的发病是遗传和环境两者共同作用的结果。目前国内外均缺乏关于危险因素的大规模流行病学调查[2-3]。

2.1 遗传因素

遗传因素对哮喘的发病、严重程度和治疗有重要影响。哮喘易感性存在遗传因素，该疾病的遗传性估计在0.36和0.77之间。已被广泛复制的基因包括β2肾上腺素能受体基因，与细胞因子、受体、信号蛋白、参与1型辅助T细胞（Th1）和2型辅助T细胞（Th2）细胞分化的转录因子相关的基因（如IL4、IL4RA、IFNG、IFNGR1、STAT6、GATA3和TBX21），及参与表征特应性疾病的细胞反应的基因（例如IL13及其受体、FCER1B基因）。已报道在不同人群中大约30个全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS），与哮喘和特应性反应或其相关的表型（如IgE水平升高、气喘和支气管高反应性）有关[9]。

2.2 环境因素

常见的环境因素包括急性上呼吸道感染（包括病毒、细菌、支原体等）、室内变应原（包括尘螨、家养宠物、霉菌、蟑螂等）、室外变应原（包括花粉、草粉等）、职业性变应原（包括油漆、饲料、活性染料等）、食物（包括鱼、虾、蛋类、牛奶等）、药物（包括阿司匹林、抗生素等）、非变应原因素（包括寒冷、运动、精神紧张、焦虑、过劳、烟雾、刺激性食物等）[2-3]。

病毒和细菌等感染是哮喘发病机制中的重要因素，并且由于黏膜、全身免疫防御和特应性受损，哮喘患者可能更易受到病毒和细菌感染。哮喘急性发作最常由病毒性呼吸道感染引发，尤其是人类鼻病毒[9-10]。

暴露于室外和室内空气污染是哮喘发生和发作的重要危险因素。室内污染包括蟑螂和老鼠等有害过敏原与敏感人群的哮喘发病率有关。暴露于室内和室外空气污染物如颗粒物质和二氧化氮与哮喘的发作独立相关[9]。中国哮喘和危险因素流行病学（China Asthma and Risk factors Epidemiologic，CARE）研究试验结果表明，有宠物饲养史的受试者中哮喘的患病率（2.32 %）高于没有宠物饲养史（1.44 %）的受试者，哮喘的患病率与狗的接触程度成比例增加，但与猫的接触程度不成比例[11]。

工作环境是哮喘患者的重要潜在风险因素，包括哮喘发生和恶化。职业性哮喘是由工作场所条件引起的哮喘，分为致敏剂诱导的（过敏性）职业性哮喘和刺激物诱导的（非过敏性）职业性哮喘。职业性哮喘的致敏物质分为高分子量化合物（粉尘、酶、树胶、食品、烟草、橡胶衍生蛋白质、动物源性和昆虫源性过敏原、鱼类/海鲜衍生过敏原）和低分子量化合物（包括聚异氰酸酯及其聚合物、酸酐、金属等）[9,12-13]。

吸烟是导致哮喘的主要危险因素之一，吸烟的女性尤其易患哮喘，二手烟草烟雾暴露与城市儿童哮喘明显相关。吸烟影响哮喘的发生、发展、疗效及预后，吸烟使哮喘更难控制[6,9]。CARE研究结果表明，吸烟者和非吸烟者的哮喘患病率分别为1.8 %和1.1 %[11]。全国8个省市进行的支气管哮喘患者控制水平的流行病学调查结果表明，非吸烟哮喘者的哮喘控制率（43.24 %）高于有吸烟史的哮喘患者（35.33 %）[6]。

肥胖对哮喘的发生风险、表型和预后有显著影响。流行病学研究已经清楚地证明，肥胖患者更容易发生哮喘，肥胖哮喘患者的健康状况受损，这些哮喘患者的症状更多、生活质量更差、医疗保健使用增加、哮喘严重程度增加[9]。CARE研究结果表明，超重或肥胖的受试者的哮喘患病率高于正常体重的，身体质量指数分别为＜24、24～28和＞28 kg/m2的受试者的哮喘发病率分别为0.86 %，1.17 %和8.47 %[11]。

3 哮喘的发病机制

哮喘的发病机制涉及与疾病相关的复杂的相互作用因子网络，从基因到蛋白质、到细胞、到组织、到器官，受环境、药物疗法和非哮喘相关患者因素（如并发症）的影响后变得更为复杂。哮喘的发病机制还没有被完全阐明，目前可总结为遗传机制、气道炎症-免疫机制和神经调节机制[2,14]。

3.1 遗传机制

哮喘有家族集聚的现象，即有哮喘患的家庭中患过敏性疾病包括哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎等的几率比一般人群的患病率更高，且亲缘关系越近或者病情越严重的患病率越高[2]。

GWAS已鉴定哮喘相关的特定基因组，以及表征哮喘的遗传和临床特征之间的联系。许多哮喘的基因关联被鉴定出来，亦即在各染色体上发现的单核苷酸多态性（SNP），包括9号染色体上的IL33基因侧翼、2号染色体上的IL18R1和IL1RL1、6号染色体上的主要组织相容性复合体基因的HLA-DQ区域、15号染色体上的SMAD3和22号染色体上的IL2RB[14]。

IL33基因编码细胞因子IL33的产生，IL33存在于气道上皮细胞中，也可在炎症组织中检测到。IL33激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶，驱动Th2相关炎性细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的产生，其在哮喘发病机制中发挥重要作用。IL1RL1编码IL-33的受体，IL-33与该受体结合发挥其各种促炎作用。IL18R1基因座和IL33可以改变对上皮损伤的炎症应答。HLA-DQ可能限制有轻微的特应性成分的成人哮喘患者对不作为经典过敏原的细菌或其他抗原的应答。SMAD3和IL2RB可以调节愈合和修复途径，因此在气道重塑有重要作用[14]。

3.2 气道炎症-免疫机制

3.2.1 气道炎症（airway inflammation） 气道炎症是哮喘的基本特征，是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与、相互作用的结果。哮喘气道炎症的两种主要内型为T2HIGH和T2LOW，T2HIGH为嗜酸性粒细胞性气道炎症，T2LOW呈现嗜中性粒细胞性或少粒细胞性气道炎症并显示出对类固醇的更大抗性。T2HIGH介导的嗜酸性粒细胞炎症，通过转录因子GATA3严重影响T细胞极化，是哮喘谱中的主要炎症谱。有证据表明，几乎所有哮喘患者都有或多或少的T2HIGH炎症。80 %未经皮质类固醇治疗和50 %经皮质类固醇治疗的哮喘患者都有痰涎嗜酸性粒细胞增多的特征，痰涎嗜酸性粒细胞增多已被证明是T2介导的疾病的标志物。持续性T2HIGH炎症和痰涎嗜酸性粒细胞增多的严重哮喘患者的哮喘症状更难控制，并且哮喘急性发作的风险很高。T2HIGH炎症患者还表现出高水平的T2细胞因子如白细胞介素IL-4、IL-5和IL-13。这些细胞因子激活B淋巴细胞并使之合成特异性IgE，IgE结合到嗜碱粒细胞和肥大细胞等表面的IgE受体。这些IgE可与再次进入体内的变应原结合，促使细胞合成并释放多种活性介质，导致气道平滑肌收缩、黏液分泌增加和炎症细胞浸润等，出现哮喘症状。这些细胞因子可直接激活嗜酸性粒细胞、肥大细胞、肺泡巨噬细胞等，使这些细胞在气道浸润和聚集。这些细胞相互作用并进一步分泌嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）、类晶体碱性蛋白如主碱基蛋白、白介素、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性粒细胞趋化因子、中性粒细胞趋化因子、转化生长因子、组胺、前列腺素、白三烯、活性神经肽等多种细胞因子、趋化因子和炎症介质，导致慢性气道炎症。T2LOW炎症主要由非嗜酸性T1和T17通路介导，伴有或不伴有中性粒细胞炎症和氧化应激。单纯的T2LOW中性粒细胞气道炎症（和T2细胞因子的缺乏）的患者，更可能患有非特应性迟发性哮喘，并对吸入糖皮质激素治疗的响应受损。T17细胞产生IL-17A、IL-17F和IL-22等细胞因子，进而促进IL-6、GM-CSF、CXCL10和CXCL8等一系列促炎细胞因子和趋化因子的释放。抑制T2炎症能够上调T17免疫力并增加T1/T17细胞因子，因此一些中性粒细胞性哮喘可能是由于T2抑制哮喘治疗如皮质类固醇而发生的医源性哮喘。这种伴有或不伴有T2炎症的持续性中性粒细胞炎症，可能是对类固醇无响应或响应差的哮喘的重要因素[2,14-15]。

3.2.2 气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR） AHR是指气道对一系列直接或间接刺激因子，包括各种变应原、食物、药物以及运动、过劳等非变应原，呈现的高度敏感状态，引起气道平滑肌收缩增强或收缩功能障碍。AHR是哮喘的基本特征，几乎有症状的哮喘患者都有AHR。但出现AHR者并非都是哮喘哮喘患者，病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、长期吸烟等也可出现较轻程度的AHR。气道慢性炎症包括T2HIGH和T2LOW炎症是导致AHR的重要机制之一。没有明显表现出T2HIGH或T2LOW炎症特征的哮喘患者，通常哮喘症状较轻并且恶化较少。气道受到刺激因子的刺激后，多种炎症细胞/介质和细胞因子参与作用，损害气道上皮、使得上皮下神经末梢裸露等，从而导致AHR。肥大细胞在AHR中发挥特定作用，其通过释放包括组胺、前列腺素2和半胱氨酰白三烯在内的介质，直接诱导气道平滑肌收缩，导致AHR。位于气道平滑肌束中的肥大细胞也能释放炎性细胞因子IL-4和IL-13。氧化应激和吸入环境污染物等刺激也可以增加AHR。气道平滑肌表现出与更高水平的氧化应激相关的响应性增加，氧化应激水平升高与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶4（NOX4）表达增加有关[2,14]。

3.2.3 气道重构（airway remodeling） 气道重构是哮喘的重要病理特征，表现为气道中的各种结构变化，包括上皮变化、黏液腺增生、上皮下胶原层增厚、黏膜下基质沉积增加、气道平滑肌肥大和增生、血管增生及气道平滑肌束中肥大细胞定位和脱粒等。但是，并非所有患者的气道重构的每个参数的变化都类似，因此应评估个体患者中每个结构变化（网状基底膜厚度、气道平滑肌质量、血管生成等）的贡献，与临床表型和炎症表型一起，可为个体患者鉴定最合适的个性化疗法。气道重构多出现在反复发作或者长期未得到良好控制的哮喘患者中。在严重哮喘患者的CT影像诊断中，常见支气管壁增厚和支气管扩张。上皮增生和化生的程度随着哮喘的严重而显著增加。气道重构的发生主要与反复的气道上皮损伤/修复以及持续存在的气道炎症有关。上皮屏障的结构和完整性的变化导致纤毛功能障碍，表现为纤毛摆动频率降低以及运动障碍和纤毛不动增多。纤毛功能障碍与重要的临床特征如肺功能受损和AHR相关。改变的纤毛功能不利于气道和黏液栓的痰液清除，这是严重哮喘的特征，常见于致命的哮喘急性发作。上皮损伤还会导致屏障功能降低，从而对之后吸入的病原体、过敏原和污染物的易感性增加。多种炎症介质也参与了气道重构的形成，包括血管内皮生长因子、转化生长因子β、白三烯、基质金属蛋白酶9和解聚素-金属蛋白酶33等。患有慢性或严重哮喘的患者具有与细胞外基质蛋白质（例如胶原蛋白）的积累相关的气道重构。Fibulin-1（Fbln1）是一种重要的细胞外基质蛋白，可稳定胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白。Fbln1c是4种Fbln1变异体中的一种，研究表明Fbln1c在调节慢性哮喘的气道重塑和炎症中起关键作用，可能是抑制慢性哮喘气道重塑和炎症的新型治疗靶点[2,14,16-17]。

3.3 神经调节机制

神经因素是哮喘发病的重要环节之一。支气管受到复杂的自主神经支配，包括肾上腺素能神经、胆碱能神经、非肾上腺素能非胆碱能（神经系统。哮喘患者的β-肾上腺素受体功能低下，但对吸入组胺和乙酰甲胆碱的反应性显著增高，提示存在胆碱能神经张力的增加。非肾上腺素能非胆碱能可释放血管活性肠肽、一氧化氮等介质舒张支气管平滑肌，也可释放P物质、神经激肽等介质收缩支气管平滑肌，如果支气管平滑肌的舒张和收缩平衡失调，则引起支气管平滑肌收缩。神经营养因子改变感觉神经元和运动神经元的功能活性，导致神经肽包括速激肽（如P物质和神经激肽A）等的产生增强和改变（称为神经元可塑性），进而引起神经源性炎症。神经源性炎症的分子机制由大量神经肽包或降钙素基因相关肽协调，与哮喘的几个关键特征，包括气道平滑肌收缩、血管扩张、血管通透性增加、黏液分泌过多和气道炎症加速。神经源性炎症通过局部轴突反射释放感觉神经肽而引起哮喘发作。最近的研究表明，瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1），一种瞬时受体电位阳离子通道，可导致P物质等释放，在神经源性炎症中发挥重要作用[2,18-19]。

4 治疗哮喘的新药的研究进展

通过Biomedtracker数据库检索结果可知，目前正在进行III期临床试验的治疗哮喘的新化学实体药物包括Andolast、Fevipiprant、Timapiprant和Masitinib等。

Andolast（CR2039）是Mylan N.V.公司主导研发的一种新的气道特异性抗炎剂，可作为钙激活钾通道调节剂，可调节减少神经源性炎症，促炎细胞募集和细胞因子产生，在研发中的适应症包括哮喘、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病。一项评价Andolast在轻度到中度哮喘中疗效的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中，Andolast在改善气流以及控制白天和夜晚的哮喘症状方面明显比安慰剂更有效[20]。

Fevipiprant（QAW039）是Novartis AG公司主导研发的一种治疗哮喘的口服药物，为Th2细胞表达的趋化因子同源分子受体（CRTH2）拮抗剂，竞争性地和可逆地拮抗在炎症和结构细胞上表达的前列腺素D2受体（DP2）。临床试验结果表明，在未服用类固醇药物的气流受限严重程度较高（FEV1＜70 %）的轻度到中度哮喘患者中，Fevipiprant可改善的肺功能和哮喘控制（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01253603）；在痰嗜酸性粒细胞增多和持续性哮喘患者中，fevipiprant可减少嗜酸性粒细胞性气道炎症，对持续中度至重度哮喘患者耐受良好（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01545726）；在低剂量吸入性糖皮质激素（ICS）治疗未控制的中度到重度过敏性哮喘患者中，Fevipiprant的效果和耐受性良好，最佳日剂量为150 mg（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01437735），III期临床试验正在进行中[21-23]。

Timapiprant（OC459，OC000459）是Chiesi Farmaceutici S.p.A.公司主导研发的一种小分子吲哚乙酸衍生物，选择性拮抗CRTH2，从而抑制肥大细胞，具有抗炎和抗过敏作用。Timapiprant适用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和中度至重度特应性皮炎等[24]。

Masitinib（AB1010）是AB Science S.A.公司主导研发的一种血小板源生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、KIT/c-KIT受体抑制剂，被开发为治疗各种肿瘤以及哮喘、阿尔兹海默病等。评估Masitinib对服用口服皮质类固醇的严重顽固性哮喘患者及严重不受控制的哮喘和嗜酸性粒细胞水平升高的患者的疗效的III期临床试验正在进行（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01449162和NCT03771040）[25-26]。

5 小结

哮喘是一种严重的全球性疾病，发病率越来越高，但控制率并不理想。应加强患者的教育和规范化治疗，同时应当加强新药的研发，使更多的哮喘患者达到有效控制。

哮喘的发病是遗传和环境共同作用的结果，发病机制尚未被完全阐明，相关研究仍在继续进行中，为哮喘的治疗寻找新靶点。目前正在临床研究阶段的治疗哮喘的新化学实体药物包括钙激活钾通道调节剂、CRTH2拮抗剂以及PDGFR、FGFR、KIT/c-KIT受体抑制剂等。另外，对发病机制的研究也促进了生物疗法的研究，在临床研究中的包括抗-IgE单抗Ligelizumab、胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP）抗体tezepelumab等。这些在研的药物也许在不久的将来能够被批准上市，使更多的哮喘患者的症状得到有效控制。