王 猛 孙丽敏 刘 洋 王会亮

山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安 271016

手足口病(Hand, foot and mouth disease，HFMD)是一种以发热、口腔溃疡、手、脚及臀部的水疱性皮疹为主要表现的急性传染病，大多数病例预后良好，但重症患者可出现心肌炎、脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，严重危害患者的身体健康及生命安全，据我国卫计委及疾控中心不完全统计，近年报告HFMD死亡率6.46/10万～51.00/10万，在儿童传染病中其死亡率居第一位，给家庭及社会带来了巨大的灾难及沉重的负担[1,2,8]。为早期识别重症手足口病并及时治疗，从而降低死亡率，本研究就重症手足口病危险因素进行综述。

1 流行病学特征

HFMD 最早见于 1957 年发生在新西兰的流行记载[3]，其症状轻且为自限性疾病。然而，自从 1998 年 HFMD 在我国台湾地区暴发后引起了人们的重视[4]。我国内地从 2008 开始，发生多次HFMD流行[5-7]，并且发现重症及死亡患儿数量明显上升，严重威胁婴幼儿的生命健康[3]。因此，在临床工作中，早期发现手足口病患儿中的重症手足口病患者并及时治疗，显得尤为关键。

2 重症HFMD危险因素

HFMD潜伏期不易观察，具有传染性强，起病急，发展快，传播途径广等特点，可迅速进展成为重症HFMD，其病情凶险，病死率高，且目前尚无特异性免疫和治疗手段，因此，早期识别重症HFMD，采取针对性干预措施是降低重症HFMD发病和死亡的关键。目前研究认为，重度手足口病的发生与年龄<3岁，EV71病毒感染，发热大于39 ℃，血糖>9 mmol/L，和外周血WBC>12×109等具有相关性。

2.1 重度HFMD与3岁以下婴幼儿

研究显示，来自母体的的 CA16 与 EV71 中和抗体在婴儿出生7个月时降至最低[9]，婴儿出生7 个月内因饮食方式(主要为母乳喂养)和先天因素等影响，受到来自母体的中和抗体保护而不易被病毒感染[10]。阮菁茹等[11]人研究表明，在单因素分析中，重症患者平均年龄2.4±1.3岁(最小6月龄，最大6岁)，非重症患者平均年龄3.1±1.6岁(最小5月龄，最大10岁)，重症患者平均年龄低于非重症患者(t=2.202，P=0.030)，在多因素分析中，发病年龄OR=0.398，95%CI(0.201,0.793),P=0.005,差异有统计学意义，S-M,WANG等[12]台湾学者认为儿童期EV71感染的严重程度与年龄有关，其中年龄在0.5至1岁之间患者最易受感染的群体，台湾每年严重病例的发病率随着年龄的增长而降低，并且认为1岁儿童的发病率最高，与韩国金敬孝等[13]研究发现的重症手足口病患者平均年龄29个月相符；张世英等[14]研究表明，2009报告重症病例中，最小年龄2个月，最大年龄9岁，但发病患者的年龄主要集中在5岁及以下年龄组，占总体重症病例的98.91%，2010年报告重症病例中，最小年龄3个月，最大6.5岁，发病也主要集中在5岁及5岁以下年龄组，占总体的99.56%，并且随着年龄增长，重症发病率逐渐下降。

2.2 重症HFMD与感染EV71病毒

肠病毒71(EV71)和柯萨奇病毒A16(CVA16)是全球HFMD爆发的主要病原体，特别是EV71，已成为亚太地区公共卫生的严重威胁[15-17]。EV71是一种嗜神经病毒，主要通过粪口途径、呼吸道和密切接触传播，EV71病毒可经过血液穿过血脑屏障传播到CNS，或通过外周神经通过逆行轴突运输进入 CNS。严重的中枢神经系统(CNS)并发症主要包括无菌性脑膜炎、小脑共济失调、脊髓灰质炎样麻痹、急性脑干脑炎和爆发性神经源性肺水肿[18]，其引发的后遗症更为严重，致死率更高，重症病例和死亡病例绝大多数由EV71引起，病情凶险且病死率高，对公共健康安全造成了巨大的威胁[19]；张静、靳妍等[20]依据地理位置、经济状况和疫情高低，在全国范围内随机抽取河南(286例)、山东(145例)、云南(166例)、浙江(30例)、四川(30例)省法定传染病报告中共657例HFMD重症病例，发现实验室诊断病例357例，其中EV71型 阳性病例326例，占91.3% (326/357)；阮菁茹等[11]研究实验中，在32例重症HFMD患者中，明确病原的28例重症病例中，26例(93%)为EV71感染，比例明显高于非重症病例(P=0.002)。因此，临床上诊断为手足口病的患者，应常规进行实验室EV71检查，预防重症HFMD的发生。由于大多数EV71感染是无症状的或症状较轻，并且EV71可以在外环境中存在较长时间，这一状况限制了一些公共卫生干预措施阻断 EV71传播的有效性。世界卫生组织关于HFMD防控的指南中建议：开发有效的疫苗可能是控制 EV71感染的最佳途径[21]。

2.3 重症HFMD与发热大于39.0℃

发热是HFMD主要及常见症状之一，党双锁等[2]认为HFMD患儿发热表现为短期内高热，体温(腋温)>39 ℃，常规退热效果不佳；体温下降后再次出现高热或反复多次高热；或持续高热者。阮菁茹等[11]在观察期内厦门市重症HFMD病例32例，死亡1例与69例非重症患者比较中发现，重症病例的发热更高(P<0.001)、持续时间更长(P<0.001)。若发现HFMD患者发热，特别是高热及持续时间长者，应早期干预，早期治疗。

2.4 重症HFMD与血糖大于9 mmol/L

研究表明，病情危重的HFMD患儿，交感神经高度兴奋，儿茶酚胺分泌增多，出现应激性血糖增高，慎强等[22]对 244例手足口病患儿的临床资料研究发现，血糖 >9 mmol/L有 17 例, 达 29.3%, 与普通病例相比差异有统计学意义，说明血糖升高可作为诊断重症 HFMD的的重要参考指标之一。多因素Logistics回归分析表明血糖 >9 mmol/L是重症HFMD的独立危险因素。施晓飞等[23]对256例HFMD住院患者进行病例对照研究发现，其中重症组63例患儿中血糖 >9 mmol/L的发生率为28.6%，普通组193例患儿血糖 >9 mmol/L的发生率为2.1%，差异具有统计学意义，并在后期做多因素Logistics回归发现，血糖 >9 mmol/L可作为重症HFMD患者早期预警指标，毛国顺等[24]发现血糖升高可作为病情进展的预测因素，由此推测血糖 >9 mmol/L的HFMD患者发展为重症的可能性大，应高度重视，并作为HFMD常规诊疗实验指标。

2.5 重症HFMD和外周血WBC>12×109

外周血WBC增高是指各种原因导致机体产生的一种防卫反应，大多数学者认为，外周血WBC>12×109的手足口病患儿可作为重症HFMD患者早期诊断的指标，施晓飞等[23]对256例HFMD患儿进行病例对照研究发现，63例重症HFMD患儿中有36例患儿出现外周血WBC>12×109，193例普通HFMD有42例患儿出现外周血WBC>12×109，差异具有统计学意义，吕波等[25]对纳入175例重症HFMD病例与183例普通型HFDM病例进行病例对照分析，单因素方差分析中，重症HFMD患儿外周血WBC1(3.3±5.4)×109，轻症HFMD患儿外周血WBC(11.5±5.1)×109，χ2=34.544，t=3.184，P=0.002，该研究显示WBC>12×109可作为重症HFMD早期预警指标。

综上所述，重症 HFMD 的发生与年龄<3岁、感染EV71病毒、发热>39 ℃、血糖 >9 mmol/L及白细胞>12×109等因素有关，建议严格筛查上述各危险因素并提早对病情进行预判。