严一峰，尹 宏

1.南京中医药大学(南京210023)；2.南京中医药大学附属南京中医院骨伤科(南京210001)

骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是临床常见的关节退行性疾病，由于关节软骨细胞凋亡和细胞外基质的进行性降解，致关节软骨破坏、软骨下骨质病变，关节周围骨质增生及关节间隙变窄等，最终导致关节疼痛、功能障碍甚至畸形，影响患者活动能力[1-2]。随着全球人口老龄化进程，到2020年OA将成为第四大致残性疾病[3]。近年来，不少研究表明骨代谢调节剂能从病因上减少骨关节炎软骨退变、抑制软骨下骨破坏并延缓病情进展[4]，而其中骨代谢指标不仅与骨质疏松症等关系密切，与骨关节炎相关性的问题也逐渐成为代谢性骨病的研究热点。本文就骨代谢指标与骨关节炎二者之间的研究进展作一综述。

1 形成指标

1.1 骨钙素(Osteocalcin，OC) 骨钙素由骨骼中成骨细胞合成并分泌，为骨基质中含量最丰富的非胶原蛋白，占骨蛋白含量的1%～2%[5]，对调节与维持骨钙起着重要的作用。陈旭等[6]作了膝关节关节液和血清中骨钙素与软骨损伤关系的初步研究，膝骨关节炎( Knee osteoarthritis，KOA) 组患者膝关节液和血清中的骨钙素含量均高于对照组，提示OC可作为诊断膝关节软骨损伤的辅助方法之一,此研究结果与Kumm 等[7]一致，骨钙素血清水平对早期KOA具有诊断价值。然而，Kenanidis等[8]通过影像学评估得出骨关节炎的严重程度和患者血清中骨钙素的平均水平无显著联系，因此骨钙素作为骨形成指标对KOA诊断的参考意义不大。同样，赵玺等[9]研究骨钙素血清水平的统计学结果提示，骨钙素与KOA发病的相关性不明显。

1.2 骨特异性碱性磷酸酶(Bone specific alkaline phosphatase，BALP) 骨特异性碱性磷酸酶是血清碱性磷酸酶的同工酶，主要在成骨过程中水解磷酸酶，为羟基磷灰石的沉积提供磷酸，同时水解焦磷酸盐，解除其对骨盐形成的抑制作用，有利于骨形成；血清BALP水平与成骨细胞和前成骨细胞活性呈线性关系，被认为是反映成骨细胞活动程度最精确的指标[10]。侯大标等[11]研究表明BALP值在KOA轻、中、重组中呈下降趋势，KOA的严重性与骨形成或存在负性关系，KOA的加重可能会影响骨的形成。而Kenanidis等[8-9]通过随机对照试验测定KOA组与正常健康人群的血清BALP水平，发现KOA组中骨关节炎的影像学严重程度与BALP的平均水平无统计学意义。基于以上研究结果，目前BALP作为骨代谢指标对诊断OA价值不大，尚不能作为OA患者影像学成像的替代物。

1.3 Ⅰ型前胶原氨基端前肽(Type I procollagen amino-terminal peptide，PINP) 骨基质成分的90%为Ⅰ型胶原构成，胶原细胞代谢中分解产生 PINP，它反映了Ⅰ型胶原的合成转化，PINP升高提示Ⅰ型胶原的合成速率加快，骨形成活跃[12]。谭浩林等[13]对绝经后骨质疏松症(Postmenopausal osteoporosis，PMOP) 合并膝骨关节炎患者的骨代谢特征研究表明，0级到Ⅳ级的KOA患者的血清PINP水平与骨密度总体呈负相关趋势，推测PMOP合并KOA患者，在KOA早期骨代谢呈以骨吸收为主的高转换状态，后期随着KOA病情的加重骨转换速率逐渐减慢，以骨形成为主。相对于与骨质疏松症的临床研究，PINP作为骨形成指标之一与OA相关性的研究较少，特异性与敏感性较低。

1.4 骨保护素(Osteoprotegerin，OPG) 骨保护素是一种可溶性的分泌型糖蛋白，主要由成骨细胞分泌，OPG可与核因子κB受体活化因子配体(Receptor activator of the nuclear factor kappa B ligand，RANKL)竞争性结合核因子κB受体活化因子(Receptor activator of the nuclear factor kappa B，RANK)，通过OPG /RANKL /RANK信号传导通路影响骨代谢，抑制骨吸收，从而促进成骨细胞发挥骨重建的作用[14]。Shimizu等[15]通过构建OA小鼠模型的体内研究认为，OPG在OA进程中具有保护软骨的作用，其机制在于抑制软骨细胞凋亡。吴世卿等[16]在建立OA软骨下骨损伤大鼠模型中，发现观察组大鼠膝关节软骨下骨中OPG、RANKL、RANK的阳性表达率均高于对照组大鼠，提示OPG/RANKL/RANK系统对OA软骨下骨骨重建具有一定程度的阻碍作用，各指标阳性表达可能是OA病情发展的促进因素。华秉譞等[17]在对骨关节炎软骨下骨的研究中发现，RANKL不仅在OA的软骨细胞中高表达，而且细胞外基质中也可以发现RANKL，并作用于软骨下骨，导致骨吸收增加。早期OA中OPG/RANKL比值降低，破骨细胞活性增强，骨吸收增加，软骨下骨发生异常重建；而在晚期OA中该比值上升，破骨细胞活性降低，骨形成增加,导致骨质硬化、关节周围骨质增生等。越来越多研究表明，OPG /RANKL /RANK系统不仅能调节关节软骨细胞的功能，而且对调控软骨下骨骨重建也发挥了重要作用,可成为研究治疗早中期骨性关节炎的新靶点[18]。

2 骨吸收指标

2.1 I型胶原羧基末端肽(Type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX) CTX是骨吸收过程中Ⅰ型胶原的分解产物，有3种不同形式，分别为由基质金属蛋白酶(MMP)加工而成的CTX-MMP和只含8个氨基酸序列的α-CTX及β- CTX，CTX是国际骨质疏松基金会(IOF) 推荐采用的检测指标，对了解骨代谢的变化，评估骨量减少程度，早期诊断骨质疏松症，具有重要意义[19]。赵玺等[9]研究观察骨关节炎组中CTX血清水平显著低于对照组，血清CTX水平的降低与KOA发病的关系最为密切。同样，Cibere 等[20]研究也认为CTX可以作为诊断OA的参考指标。对于早期OA的患者，当血清CTX水平下降时，提示需要密切关注患者OA的进展，以达到早期预防、减少关节软骨退变及软骨下骨破坏，延缓病情的目的。

2.2 抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartra-resistant acid phosphatase，TRACP) 抗酒石酸酸性磷酸酶是酸性磷酸酶同工酶中的一种,广泛存在于人体各组织器官中[10]。血液中的TRACP主要由骨吸收中的破骨细胞释放，与降解的胶原代谢产物融合，在TRACP-5b的细胞囊泡中胶原代谢产物被破坏而和TRACP-5b一起分泌到细胞外，从而可以很好地反映骨吸收水平[21]。Nwosu等[22]研究发现血清TRACP-5b活性与基线疼痛和疼痛变化相关，有症状的OA患者中TRACP阳性破骨细胞更为丰富。Seol等[23]动物试验表明在受损的软骨细胞中，TRACP活性显著增加，骨关节炎犬滑膜液中TRACP活性高于正常关节，提示TRACP可能作为诊断软骨疾病包括骨关节炎的生物标志物。然而，就目前研究表明，TRACP指标异常多与甲状腺功能异常、畸形性骨炎、肿瘤骨转移、高转换型骨质疏松等有关[10]，与OA相关性研究的客观性仍有待验证。

2.3 尿吡啶啉( Pyridinoline，Pyr) 尿脱氧吡啶啉( Deoxypyridinoline，D-Pyr)Pyr与D-Pyr存在于I型胶原纤维中，通过I型胶原分子之间交叉偶联，使胶原纤维变得异常坚固。当破骨细胞活动时，Pyr和D-Pyr变成降解产物释放入血，不经肝脏降解而直接排泄于尿中，是目前最有价值的骨吸收指标之一[24]。王丽华等[25]通过建立动物代谢性关节损伤模型发现，D-Pyr可作为关节软骨损伤的生物标志，且在软骨损伤后期更敏感。Tanimoto等[26]研究结果均提示尿中Pyr水平和Pyr/D-pyr比值可能是诊断颞下颌关节炎关节内病变的有效指标。Pyr 和 D-Pyr作为胶原降解的标志，可以反映骨关节炎不同阶段的活动状况，与OA的相关性值得进一步研究。

3 钙磷代谢调节指标

3.1 降钙素(Calcitonin，CT) 降钙素由甲状腺滤泡旁细胞分泌，是调节人体钙磷代谢的主要激素之一。降钙素通过与破骨细胞上的降钙素受体特异性结合，抑制破骨细胞活动[27]，从而促进成骨细胞形成，增强成骨过程，使骨基质释放钙、磷减少，血钙与血磷下降。李涧等[28]在前交叉韧带切断加内侧半月板切除诱导OA大鼠模型中，试验发现CT干预可明显改善大鼠OA症状，延缓软骨退变，对OA的关节软骨有一定的保护作用。孙庆福等[4]检索大量文献发现,CT可以刺激关节软骨蛋白多糖和胶原蛋白的分泌，对关节软骨修复、维持骨组织代谢的平衡，减少患者关节周围炎症引起的疼痛具有重要作用。

3.2 甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH) 甲状旁腺激素是由甲状旁腺主细胞分泌的含有84个氨基酸残基的单链多肽，是调节钙磷水平，维持血钙稳态，刺激骨形成与骨吸收的重要激素之一，对成骨细胞和破骨细胞的分化、成熟、凋亡发挥着重要的作用，它与CT一起，共同维持着血钙的相对平衡[21]。近年相关研究表明PTH (1-34)对治疗早期OA有促进作用，它既能增加软骨下骨骨密度并维持软骨下骨骨小梁厚度[29]，同时还可抑制软骨细胞终末期成熟分化的过程[30]，进而延缓OA的进展。

3.3 25羟基维生素D(25-hydroxy vitamin D，25-(OH)-D) 25羟基维生素D是维生素D在血液循环中存在的主要形式，在肾脏经过肾1α-羟化酶的催化下转变为活性更高的1,25-(OH)2-D[21]，从而发挥调节钙磷代谢的经典作用。生理剂量下，1,25-(OH)2-D3可促进成骨细胞的增殖、刺激成骨细胞活性、促进骨基质形成,在骨钙动员和骨盐沉积过程中起重要作用；大剂量时，1,25-(OH)2-D3是破骨细胞成熟的主要激活因子，能诱导破骨细胞前体细胞,促进破骨细胞的分化，有利于骨吸收。Cao等[31]关于血清25-(OH)-D与OA的系统回顾发现，有中等证据表明低水平的25-(OH)-D与影像学分级KOA的进展有关，而与手或髋关节OA之间存在关联的证据不足或有限，Bergink等[32]荟萃分析也证实了这一观点。

4 总结与展望

目前对骨关节炎的病因尚未完全清楚，而早发现、早诊断、早治疗，是提高疾病预后的关键。对于骨质疏松合并骨关节炎的患者，通过合理评价骨组织的转换率及早期发现关节软骨损伤，从而进一步提高疾病诊断的准确性及改善患者预后、提高生活质量。当然，相对于软骨、滑膜等其他代谢标志物，骨代谢指标的特异性、敏感性可能稍有不及，但随着各项OA相关生物学标志物研究深入，发现高敏感性、特异性生物标志物组合用于OA的早期诊断，监测疾病进展，评估病情预后将是未来的研究方向。