巴宏军，徐玲玲，李轩狄，林约瑟，彭慧敏，王慧深，覃有振

(中山大学附属第一医院a.心血管医学部、心血管儿科； b.儿科，广州 510080)

慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)是1978年由VIRELIZIER等[1]首次提出，现被认为是EBV相关T/NK细胞增殖性疾病(PLD)，其发病机制目前尚不完全清楚，可能与受EBV感染细胞的异常增生和病毒复制有关，临床表现为常见的传染性单核细胞增多症(IM)，以及肝、肾、血液系统等损害，皮肤及循环系统受累较为少见，且临床表现复杂、多样、有时不易识别。目前，以皮肤损害起病的CAEBV合并系统性血管炎少见报道。本研究对2016年6月中山大学附属第一医院收治的1例以皮肤损害起病的CAEBV合并系统性血管炎患儿的临床资料进行回顾性分析并结合文献复习，以提高对少见临床表现起病的儿童CAEBV合并系统性血管炎的认识。

1 临床资料

患儿，男，10岁，因“反复双下肢溃疡、结痂3年，加重15 d”于2016年6月24日收入本院。患儿于2013年曾无明显诱因开始出现左侧小腿、下腹部皮肤数个黄豆至鸽蛋大小的斑丘疹，伴瘙痒，并逐渐发展为溃疡，上覆痂皮。当地医院给予抗过敏等治疗后无好转，遂来本院就诊，行左小腿溃疡处皮肤活检考虑为血管炎，经对症治疗(具体不详)后溃疡愈合，但双下肢/双上肢开始反复出现蚊虫叮咬后黄豆大小丘疹、糜烂、结痂，并遗留大量散在分布色素减退斑。15 d前再次出现左足拇指绿豆大小丘疹并逐渐扩大。否认“肝炎、结核”“川崎病、传染性单核细胞增多症”等病史，以及否认药物、食物过敏史和外伤史、手术史。入院后体检：神志清，精神反应可。双上肢、双下肢可见大量散在分布黄豆大小色素沉着斑；左足部肿胀，左侧拇趾可见一鸽蛋大小圆形溃疡，深及皮下，边缘锐利，上覆盖褐色痂皮，伴少许渗出；左小腿屈侧可见2个直径为1 cm浅溃疡灶，上覆盖痂皮，周围伴红晕；左踝部可见一直径为3 mm小溃疡；左侧腹股沟可触及黄豆大小淋巴结，活动可，表面光滑；四肢无浮肿，指端暖。心率80 次·min-1，律齐，心音有力，P2亢进，未闻及杂音；肝脾无明显肿大。

辅助检查：EBV DNA载量4.53×106copies·L-1，EBV VCA-IgG阳性，IgA 6.17 g·L-1、IgG 23.2 g·L-1、lgG4 3.3 g·L-1、lgE 55 860 U·mL-1均升高，红细胞沉降率66 mm·h-1，CD3+72%、CD19+24.9%、CD3+/CD4+比值55.4%、CD3+/CD8+比值11.4%、NK细胞2.5%均降低，肝肾功能、狼疮抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)组合均未见异常。行右侧踝部溃疡处皮肤活检，光学显微镜下可见大量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，小血管壁纤维素样坏死，部分细胞核不规则，见封三图1。免疫组织化学：核不规则细胞CD2、CD3、CD5、CD7均(+)，CD4、CD8、CD30部分(+)，CD20、CD79a少量(+)，Granzyme B(+)，CD56(—)，Ki-67 40%(+)。原位杂交：EBER(+)。心脏彩色多普勒超声提示肺动脉高压(中-重度)、主动脉窦部明显增宽，左右冠状动脉增宽并血栓形成；全身大动脉CT提示主动脉窦部明显扩张，双侧肺动脉扩张，冠状动脉扩张，腹腔干和肠系膜上动脉主干远段稍扩张，见封三图2。心电图提示ST-T改变。反复询问既往史及此次病史，无眼红、唇红、手足肿胀等表现，结合患儿病史、体检及辅助检查，诊断为CAEBV、系统性血管炎。给予泼尼松片、环磷酰胺、丙种球蛋白、更昔洛韦片、华法林、氯吡格雷片等治疗。随访：患儿皮肤损害减轻，蚊虫叮咬后未再反复出现丘疹、糜烂，主动脉窦部、冠脉扩张及其他大血管扩张未再加重。2017年8月，出现全身浮肿、气促，活动耐量下降，复查心脏彩色多普勒超声提示肺动脉高压(中度)，双冠状动脉扩张，前降支瘤样扩张并血栓形成，中量心包积液，胸部X线提示心影增大，肺动脉段膨出。给予吸氧、抗感染、抗病毒、降肺压、护心及利尿等治疗，患儿治疗后好转。患儿近1年未再出现皮肤丘疹、溃疡，近3个月偶诉乏力，无气促，无水肿、尿少，无心悸、胸闷，无发热、咳嗽等不适，活动耐量可，可做低强度的运动。

2 讨论

EBV即人类疱疹病毒科Ⅳ型，为亲B淋巴细胞的双链DNA病毒，在自然界中普遍存在。人群中约90%的人感染过EBV。儿童时期的大多数感染EBV不会引起任何症状，但在少部分青少年或年轻人中，EBV感染往往会导致传染性单核细胞增多症。在EBV感染后，病毒在体内潜伏，在某些情况下病毒可能会重新激活，对于免疫系统正常的人一般不会引起症状，但是免疫系统衰弱的人可能出现严重症状[2]。本例患儿在临床上虽无典型的传染性单核细胞增多症类似的症状和体征，但患儿有反复皮肤损害，行皮损活检，病理检查提示血管炎症，且皮损组织原位杂交提示存在EBV感染证据，并发现多处大动脉血管炎性改变，在排除目前已知的自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷病后考虑符合我国儿童CAEBV的诊断标准[3]。

本例患儿最早的表现为反复皮肤溃疡、结痂，且蚊虫叮咬后为主。本例患儿因皮肤溃疡于皮肤科行溃疡灶活检时发现种痘样T细胞淋巴瘤改变，原位杂交提示EBER(+)，EBV DNA载量4.53×106copies·L-1显著升高。有文献[4-6]报道，CAEBV皮肤损害在儿童少见，成人较多，其表现包括麻疹样皮疹、蚊虫叮咬过敏反应、痘样水疱病、牛痘样水疱病样淋巴细胞增生性疾病、鼻型K/T淋巴细胞淋巴瘤等。本例患儿除反复皮肤溃烂外，还有显著的蚊虫叮咬过敏反应，符合CAEBV皮损表现。我国学者刘兴楼等[7]报道19例CAEBV患儿中约26.32%存在皮肤病变。日本学者KIMURA等[8]报道82例患儿中约32.9%存在蚊虫叮咬过敏，25.6%存在皮疹，9.8%存在水疱病。上述两项报道均未论述不同年龄患儿皮损发生情况，因此，对于反复皮肤损害、传统治疗效果不理想的患儿应警惕EBV感染的可能。引起皮肤损害的机制尚不清楚，皮损病理检查提示大量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，且原位杂交提示EBER阳性，提示可能与受EBV感染细胞的异常增生和病毒复制有关：因此，认识EBV感染的皮肤表现，有助于疾病的早期诊断和治疗。

本例患儿存在明显的系统性血管炎，包括主动脉窦部明显增宽，肺动脉扩张、左右冠状动脉增宽、腹腔干和肠系膜上动脉主干远段稍扩张。心血管系统并发症是CAEBV并发症之一，有研究[9]发现，CAEBV患儿中约9.8%并发循环受累。心血管系统受累是影响患儿死亡的主要因素之一[8]。而冠状动脉受累是循环系统受累的主要表现。2000年以前关于患儿CAEBV合并巨大冠状动脉瘤的报道不多，主要是通过尸检回顾性诊断[10]。近年来，国内外关于CAEBV患儿中出现冠状动脉瘤样扩张的报道逐渐增多[11-12]，可能与意识增强有关。CAEBV合并冠状动脉瘤样扩张需与川崎病相鉴别，如有典型川崎病表现，鉴别不难，但对于不典型川崎病鉴别有一定的难度。有研究[13-14]证实，CAEBV、川崎病两者血管瘤样扩张在病理改变上亦不同。

关于CAEBV的治疗，在造血干细胞细胞移植尚未进入临床以前，传统治疗虽能暂缓疾病的进展，但效果常不满意。抗病毒治疗和免疫调节剂通常无效。糖皮质激素或者其他免疫抑制剂可以减轻症状，但是随着时间的推移，症状会逐渐加重，发展为免疫缺陷、多重感染或淋巴增殖性疾病。然而，在日本和美国，采用异基因造血干细胞移植治疗CAEBV能够取得良好的疗效[2，15-17]。此外，已有脐血干细胞移植治疗CAEBV成功的报道[18]，而关于干细胞移植治疗CAEBV的长期疗效尚需大样本、前瞻性研究。